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1、肾小球性蛋白尿的治疗策略,安徽医科大学第一附属医院肾内科张伯科,前言肾小球的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治疗的价值,前言,全球人口中约5%7%患有慢性肾脏病。除少数症状明显者外，约4/5的慢性肾脏病患者未意识到自己的疾病而肾功能在数年内进行性下降。约50%的慢性肾脏病患者在未进入终末期肾脏病前死于心血管事件，约2/3的慢性肾脏病患者在开始替代治疗后5年内死亡。,前言,慢性肾脏病的沉重负担及相关医疗费用、不良后果及生产力下降等使其成为
2、全球性的公共健康问题，特别是在新兴国家。每年约100万人因无法得到或难以承受肾移植或透析而死于终末期肾脏病，而将终末期肾脏病视作“死亡判决”。肾小球性蛋白尿是肾小球滤过屏障损害的结果，也是小管间质损害的重要原因，抗蛋白尿治疗在延缓肾功能损害进展速度方面有重要意义。,前言肾小球的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治疗的价值,蛋白尿不仅是肾小球和肾小管间质损害程度的不祥生物学标志，也是肾脏疾病持续进展的重要因素。尿中丢失大量蛋白，可导致营养不
3、良，机体免疫功能下降，感染机会增多；循环中运输激素、金属离子和维生素至靶组织和器官的载体蛋白减少，引起靶组织和器官所需激素、金属离子和维生素不足而功能障碍；,1.大量蛋白尿的后果,1.大量蛋白尿的后果,抗凝血因子尿中丢失及反馈性促凝物质合成增多而引起高凝状态及血栓形成倾向；低白蛋白血症引起的血浆胶体渗透压下降而导致毛细血管静脉端组织渗出液回吸收减少，形成组织水肿；非选择性蛋白尿超过近端肾小管细胞通过胞饮作用重吸收滤过蛋白的能力，而激活宿主体内炎症和细胞因子反应，最终导致肾脏纤维化、疤痕形成和慢性肾脏疾病持续进展。,1.大量蛋白尿的后果,肾小球性蛋白尿不良后果.doc,2.蛋白尿是肾脏疾病持续进
4、展的主要危险因素,2.蛋白尿是肾脏疾病持续进展的主要危险因素,3.蛋白尿在肾功能减退过程起重要致病作用,原尿中滤过的蛋白对肾小管的直接毒性作用。足细胞蛋白负荷过重致足细胞损害并释放TGF-，引起系膜细胞分化为肌成纤维细胞。近端小管上皮细胞暴露于血浆蛋白（如IgG、白蛋白和转铁蛋白等）后释放促纤维化和促炎症因子，如ET-1，骨调素等。,3.蛋白尿在肾功能减退过程起重要致病作用,近端小管上皮蛋白负荷过重可诱导膜锚固型断裂因子合成，促进单个核细胞粘附。选择性蛋白尿滤过的白蛋白经近端小管上皮细胞水解后为树突状细胞提供生成抗原肽的底物。非选择性蛋白尿含有补体因子、生长因子和其它肾毒性成分。,4、减少蛋白
5、尿可延缓肾脏疾病进展,临床实验证实减少蛋白尿可延缓肾脏疾病进展。与传统降压疗法比较ACEI疗法可显著减少蛋白尿，减少进展至终末期肾脏病的程度可达50%。在糖尿病肾病ACEI亦有类似作用。,5、蛋白尿是心血管疾病危险因素,蛋白尿增加了糖尿病和非糖尿病患者心血管事件发生率和死亡率。蛋白尿被认为是左室心肌病和中风危险增高的原因之一。蛋白尿与周围血管动脉硬化事件风险增高相关。与对照剂比较，氯沙坦在减少蛋白尿50%的同时心血管事件和心衰风险分别减少18%和27%。,前言肾小球的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监
6、测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治疗的价值,1.尿蛋白检测方法比较,2.24尿蛋白及营养排泄率检测结果分析,判断定时尿液收集的准确性。计算尿实测肌酐/预期肌酐（MC/EC）比值。尿液预期肌酐计算公式：EC=（140-年龄）瘦体重（kg）0.2 注：女性检测结果0.85。尿蛋白/肌酐比值（P/C）,2.24尿蛋白及营养排泄率检测结果分析,尿MC/EC比率 0.91.1 24小时尿标本采集准确，。该P/C值能够准确判断尿蛋白排泄率。24小时尿钠、尿尿素氮等含量是准确的。尿MC/EC比率 0.751.25 尿液收集量欠准确，但P/C值较随机即时尿样准确。尿MC/EC比
7、率 0.75或1.25 尿液收集欠准确。,3.24尿MC/EC比率0.75或1.25解决办法,患者知晓尿液标本收集不准确。尿P/C值不能准确判断尿蛋白排出量，但因来自多次排尿，其P/C优于随机即时尿P/C值，不能由此标本推断尿蛋白和尿钠、尿素氮等成分含量。建议重新留取24小时尿标本进行检测。,3.24尿MC/EC比率0.75或1.25解决办法,患者确认尿标本收集无误，尿MC/EC比率 0.75，见于：与此前比较血肌酐水平稳定，可能是尿液收集不足，或GFR与肌酐生成成比例降低（肉类摄食少、肌肉消耗、截肢等）。与此前比较血肌酐水平下降，可能是肌酐生成减少（见前）。若肌酐生成减少，与此前尿P/C值比
8、较，当前尿尿P/C值不可信。,3.24尿MC/EC比率0.75或1.25解决办法,患者确认尿标本收集无误，尿MC/EC比率 1.25，见于：与此前比较血清肌酐水平稳定，可能是尿液收集过多，或是GFR与肌酐生成成比例增加（进食肉类饮食多、肌肉量增多、补充肌酐酸、非诺贝特治疗）。与此前比较血清肌酐水平增高，见于肌酐生成增多。若肌酐生成增多，与此前尿P/C值比较，当前24小时尿尿P/C值不可信。,前言肾小球的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治
9、疗的价值,抗蛋白尿疗法,蛋白尿是肾脏疾病持续进展独立危险因素，采用合理有效的干预治疗措施，最大限度减少尿蛋白排出量，有利于减少因大量蛋白尿导致的各种不良后果及延缓肾脏疾病进展。根据目前实验医学和循证医学研究结果，将抗蛋白尿疗法的推荐强度分为强烈推荐（一级）、一般推荐（二级）和慎重选择（三级）。,1.控制血压,推荐强度：一级目标与说明：若患者能耐受，坐位收缩压降到120mmHg或更低。蛋白尿愈严重，减少尿蛋白获益愈大。,2.ACEI疗法,推荐强度：一级目标与说明：即使血压正常时也可应用ACEI，因已证实具有心脏保护作用而作为首选治疗。若耐受良好可应用最大剂量。目标为尿蛋白0.5g/天。,3.AR
10、B疗法,推荐强度：一级目标与说明：已证实具有抗蛋白尿和肾脏保护作用。ACEI类不能耐受时首选ARB，耐受良好时推荐使用最大量。目标为尿蛋白0.5g/天。,4.联合应用ACEI和ARB疗法,推荐强度：一级目标与说明：ACEI用到最大量时加用ARB，可进一步减少尿蛋白，但不会进一步降低血压。,5.避免使用二氢吡咯类钙通道阻滞剂,推荐强度：一级目标与说明：二氢吡咯类钙通道阻滞剂降压效果很好，但无减少尿蛋白作用并可促进肾脏疾病进展。除非控制血压需要，否则尽量避免使用二氢吡咯类钙通道阻滞剂。ARB可减轻二氢吡咯类钙通道阻滞剂的这些作用。,6.-受体阻滞剂疗法,推荐强度：一级目标与说明：与二氢吡咯类钙通道
11、阻滞剂相比较-受体阻滞剂疗法具有抗蛋白尿作用。,7.控制蛋白摄入,推荐强度：一级目标与说明：目标为蛋白摄入量0.7g0.8g/kg/天。对蛋白尿的作用与低目标血压相同。大豆蛋白优于其它来源蛋白。,8.限制NaCl摄入,推荐强度：2级，控制血压为1级目标与说明：目标为80120mmol/天（约为23克钠），以使ACEI、ARB或NOH-CCB疗法降尿蛋白作用最适化。低盐摄入控制血压可进一步减少尿蛋白。,9.控制液体摄入,推荐强度：二级目标与说明：除非因特殊原因需要更多液体摄入，目标为尿量2.0L/天。在MDRD研究中尿量每增加1%与尿蛋白/肌酐比增加1%相关。此外尿量2.0L/天亦与GFR快速下
12、降相关。,10.NDH-CCB疗法,推荐强度：二级目标与说明：非二氢吡咯类钙通道阻滞剂（NDH-CCB）具有降尿蛋白作用。根据现有观察性研究NDH-CCB疗法亦有肾脏保护作用。,11.控制血脂,推荐强度：2级，心血管获益为1级目标与说明：已有可靠证据证明他汀类药物具有减少尿蛋白和肾脏保护作用。,12.戒烟,推荐强度：2级目标与说明：人类吸烟可增加尿蛋白/白蛋白尿，并与肾脏疾病快速进展相关。在实验性肾脏疾病大鼠烟凝结物恶化蛋白尿和上球硬化。,13.醛固酮拮抗剂疗法,推荐强度：2级目标与说明：在人和动物模型螺内酯具有不依赖血压控制的抗蛋白尿作用。,14.经绝期后女性肾脏病患者避免使用雌性激素/孕激
13、素替代疗法,推荐强度：2级目标与说明：与相同年龄男性相比绝经期前女性肾脏疾病进展缓慢，提示雌性激素可能具有肾脏保护作用。但在经绝期后女性雌性激素可诱发微量白蛋白尿并有其它不良作用。,15.可行时取仰卧位，避免剧烈运动,推荐强度：2级 目标与说明：仰卧位时肾病水平蛋白尿可减少50%。剧烈运动可显著增加蛋白尿。,16.减肥,推荐强度：2级目标与说明：肥胖引起肾小球肥大和蛋白尿。减肥可减少蛋白尿。,17.降低升高的同型半胱氨酸,推荐强度：3级 目标与说明：高同型半胱氨酸尿与微量白蛋白尿和心血管危险增加相关。叶酸、VitB6、VitB12可降低同型半胱氨酸水平。,18.抗氧化剂疗法,推荐强度：3级目标
14、与说明：在实验动物和糖尿病患者几种抗氧化剂疗法可减少蛋白尿。,19.碳酸氢钠疗法纠正代谢性酸中毒,推荐强度：3级目标与说明：碳酸氢钠疗法不能减少蛋白尿，但可阻断肾小管内补体活化，因而可阻断蛋白尿引起的肾小管损伤。纠正代谢性酸中毒亦可降低蛋白分解代谢，总体上有益。,20.在严重的难以治疗的肾病综合征右采用NSAID疗法,推荐强度：3级目标与说明：NSAID（包括COX和非特异性COX抑制剂）具有抗蛋白尿作用，但也有肾毒性。因此应保留NSAID用于治疗严重的难以治疗的肾病综合征，以减少蛋白尿并改善症状。,21.基于动物实验的其它疗法,推荐强度：3级目标与说明：避免过量咖啡、铁负荷过重。别嘌醇、已酮
15、可可碱、霉酚酸酯疗法等。,中医药治疗,中医药是一个伟大的宝库，在长期与疾病作斗争的过程中形成了其独特的理论体系和治疗方法。整体观念和辨证论治是中医学的最大亮点。中医学认为蛋白是人体的精微物质，是各种机能的物质基础，由脾胃化生，由肾脏封藏。脾主升清，司运化，肾主封藏，蛋白尿的产生主要与脾肾功能的失常(虚证)有关而脾肾分别为人体后天与先天之本，与其他脏器有着极其密切的内在联系，此二脏功能虚弱，又兼之体内精微外泄，必然会影响到他脏，尤其以肺、肝为突出。,蛋白尿中医辨证要点,蛋白尿的辨证要点在于分清标本虚实，以本虚为主，标实为兼。临床常见主证有：肺肾气虚 症见易患感冒，腰脊酸痛，气短懒言，动则汗出，甚
16、则喘促，尿少，舌淡苔白，脉象沉细。治疗：以补肺益肾为法，用玉屏风散加补肾固涩之品；中气下陷 症见小腹坠胀，疲乏无力，动则气喘，大便稀溏，小便频数，舌淡苔白，脉沉细弱等。治疗以补益中气为法用补中益气汤加固涩之品；,蛋白尿中医辨证要点,肾气不固 症见腰膝酸软，头晕耳呜小便频数，夜尿增多，遗精滑精舌质淡苔白，脉沉细或沉弱。治疗以补肾固精为法，方用五子衍宗丸合水陆二仙丹加减；肝肾阴虚 症见双目干涩，头晕耳呜，夜间口干较甚，潮热盗汗，腰膝酸软，舌质瘦干红少苔，脉象沉细而弦。治疗以滋养肝肾为法，方用一贯煎合二至丸加收涩固精之品;阴阳两虚 阴虚则手足心热，腰膝酸软，小便短少，大便干结；阳虚则神疲乏力，畏寒肢
17、冷，小便清长，大便溏泻；舌质淡胖有齿痕，苔白，脉沉细。治疗用金匮肾气丸以阴阳双补，并加固肾涩精之品。,蛋白尿治疗常用方药,蛋白尿的中医治疗，除针对病机遣方调药扶正固本外，尚需参量标实证给予相应处理。常见的兼证有：兼外感 常见风热犯肺、风寒袭肺、湿毒浸淫、气虚感冒几种外感兼证，可分别用银翘散、荆防败毒散、麻黄连翘赤小豆汤、玉屏风散加减治疗；,蛋白尿治疗常用方药,兼湿热或湿浊 以肝经湿热、湿热下注、湿浊犯胃证为多见，分别治以甘露消毒丹、八正散、三仁汤加减；挟瘀血 蛋白尿患者之瘀血可由气虚、血虚、气滞、湿阻而来。久病人络，慢性肾脏疾病患者均不同程度地存在络脉瘀阻，可用桃红四物汤加减治疗。,前言肾小球
18、的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治疗的价值,抗蛋白尿疗法适用于任何慢性肾脏病患者，即使尿蛋白排出量不多，也有其特殊价值。少量蛋白尿患者通常GFR下降缓慢，但在随访过程尿蛋白进行性增加，最终会出现尿蛋白更多，GFR下降更快。在尿蛋白定量为500mg/24h时即应着手抗蛋白疗法。此时往往低估被重吸收、降解的滤过蛋白。对目前尚无特异性治疗方法的慢性肾小球病如动脉硬化性肾病、糖尿病肾病等抗蛋白尿治疗对延缓疾病进展有重要意义。,对激素敏感性微小
19、病变病，仅有镜下血尿的遗传性肾炎、薄基底膜病等进展至终末期肾脏病风险很小的肾脏疾病，不推荐强化肾脏保护疗法，以求获益/风险比最大化。,前言肾小球的基本结构与功能:肾小球基本结构 肾小球滤过单位 裂隙隔膜肾小球性蛋白尿的基本概念不同来源蛋白尿的鉴别抗蛋白尿疗法的必要性蛋白尿监测抗蛋白尿方法评介抗蛋白尿疗法的应用指征肾小球性蛋白尿多因素干预治疗的价值,抗蛋白尿多危险因素干预的可行性,任何一种抗蛋白尿干预措施，不会对每个病人都同样有效。根据患者对所用抗蛋白尿疗法的反应和临床具体情况，联合应用多危险因素干预治疗，对增强肾脏保护作用、延缓肾脏疾病进展价值更大。在选择抗蛋白尿治疗措施时且忌脱离病人具体情况，一味加大某种措施强度，而带来医源性损害。,谢谢大家,
