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1、药 物 设 计 学,王远强,1,药物设计学课程选用教材,高等教育出版社仇缀百 编著,中国医药科学出版社,张万年 主编,2,参考书,化学工业出版社,徐筱杰 等编著,人民卫生出版社徐文方 编著,3,绪论,第一节 药物与药物设计第二节 药物设计的历史第三节 药物设计学科的形成和发展,4,药物,Medication,also referred to as medicine,is usually a drug or any other substance used to diagnose,prevent or cure disease or to relieve pain,anxiety or any
2、form of perceived discomfort.,我国药品管理法对药品作出如下定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者有功能主治、用法和用量的物质。包括中药材、中药饮片、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品。,第一节 药物与药物设计,5,药物与化合物的区别,药物是具有下面性质的化合物：有效安全质量具有可控性,6,什么是药物设计,药物设计是一个逐步的过程，它结合各种方法设计具有理想性质的药物。,有效安全,7,Drug Discovery&Development,Identify disease,I
3、solate proteininvolved in disease(2-5 years),Find a drug effectiveagainst disease protein(2-5 years),Preclinical testing(1-3 years),Formulation,Human clinical trials(2-10 years),Scale-up,FDA approval(2-3 years),File IND,File NDA,Techology is impacting this process,Identify disease,Isolate protein,Fi
4、nd drug,Preclinical testing,GENOMICS,PROTEOMICS&BIOPHARM.,HIGH THROUGHPUT SCREENING,MOLECULAR MODELING,VIRTUAL SCREENING,COMBINATORIAL CHEMISTRY,IN VITRO&IN SILICO ADME MODELS,Potentially producing many more targetsand“personalized”targets,Screening up to 100,000 compounds aday for activity against
5、a target protein,Using a computer topredict activity,Rapidly producing vast numbersof compounds,Computer graphics&models help improve activity,Tissue and computer models begin to replace animal testing,药物设计过程,10,药物设计过程,11,创新药物研发,12,药物研发过程(R&D过程）,药物设计,Development,13,盲目,自觉,必然,原始发现,科学设计,偶然,天然药物发现,经验设计,
6、药物分子设计期,第二节 药物设计的历史,14,药物设计的历史和未来,15,公元12世纪，神农尝百草,神农氏，也就是炎帝，系传说中的农业和医药的发明者。炎帝神农氏跋山涉水，行遍三湘大地，尝遍百草，了解百草之平毒寒温之药性。神农在尝百草的过程中，识别了百草，发现了具有攻毒祛病、养生保健的中药。神农本草经记载了365味中药，大多数至今仍在习用。相传神农氏最终因误尝断肠草而死。,1、天然药物原始发现期,16,天然药物原始发现期,本草纲目是明朝伟大医药学家李时珍15181593年以毕生精力，亲历实践，广收博采，实地考察，对本草学进行了全面的整理总结，历时27年编成。本草纲目共有52卷，载有药物1892种
7、，其中载有新药374种，收集医方11096个，书中还绘制了1111幅精美的插图，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。是对16世纪以前中医药学的系统总结,被誉为“东方药物巨典”.对人类近代科学影响巨大。,17,2、天然活性物质发现期,鸦片花（罂粟）,吗啡,镇痛药,19,天然活性物质发现期,金鸡纳树,奎宁,1820年,Pelletier,抗疟药,20,阿托品,颠茄,1833年,古柯叶,可卡因,1855年,天然活性物质发现期,Mein,解痉挛药,Niemann,21,22,阿司匹林,23,退烧药,24,Felix Hoffman,25,3、化学药物发展期,1907年，Ehrlich设计合成的有机砷化合物
8、“606”。,26,磺胺类药物的发现与研究化学治疗的里程碑,1932年杜马克（Domagk）发现了百浪多息（prontosil）可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,27,1908年,“化学治疗”,百浪多息在体外无抑菌活性，只有在体内才有活性,Trefouel等证明Prontosil在体内经P-450酶催化还原代谢成Sulfanilamide，而产生抗菌作用。,至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物有20余种在临床上使用 磺胺醋酰、Sulfadiazine、磺胺噻唑等提出了化学结构与药理作用的关系，该设想是药物发展史的一大进步磺胺类药物的研究发现了抗代谢理论，创立了抗代谢学说，把寻求新
9、药的途径和方法又推进了一大步,28,化学药物发展期,“经验设计”理念,根据天然活性化合物的结构，以它们为先导随机设计合成各种可能的结构类似物，通过构效关系研究，进行结构优化设计。,1,可卡因,普鲁卡因,局麻药,29,如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。,南美洲古柯,普鲁卡因（Procaine）,30,2,根据药物作用机制的感性认识，进行经验设计尝试,“经验设计”理念,3,根据内源性活性物质研究发现的启发，设计合成拟肾上腺
10、素、抗肾上腺素、拟胆碱类、抗胆碱类、皮质激素类、甾体激素和胰岛素类等药物；,31,“经验设计”理念,4,由青霉素偶然发现启发通过微生物发酵加合成设计新药；,Fleming发现了青霉素，40年代用于临床，开创了抗生素药物的发展,32,4、药物设计阶段,（1）二十世纪六十年代药物研发的困难（2）合理药物设计概念的提出,34,（1）药物研发的困难,传统药物研究命中率低，花费巨大，成效并不令人满意；药物安全性要求评价提高客观上加重了研究周期和经费；,35,药物安全性评价要求提高提出的的背景,欧洲反应停事件造成数万名畸形儿童的出生。八十年代作为乳腺填充材料的硅酮使用十多年后，发现有致癌作用。,1962年
11、,36,37,药物安全性评价要求,传统药物研发流程,38,2-3 years,3-4 years,New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.,Random Screen 10,000 30,000 compounds,Drug Candidates,Pre-clinical Study,clinical Study(phase I,II,III),Market,2-3 years,2-3 years,How long:10-12 yearsHow much:US$250-350 milli
12、on,20%increase per yearWhat result:1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit,39,（2）合理药物设计思路的提出,客观上需要改进药物研究的方法，将药物的研究建立在科学合理的基础之上；物质知识基础：计算化学，分子生物学，结构生物学及生物化学的发展；里程碑：1964年，Hansch和藤田以及Free Wilson 提出定量构效关系方法，标志着合理药物设计的开始，成为药物化学发展史的里程碑。,40,药物设计期,定量构效关系方法,定量构效关系分析方法使得药物设计由定性设计进入定量设计的时代，从
13、而大大减少了药物设计的盲目性，提高了命中率，使新药创制的速度明显提高。,二维定量构效关系,41,1.3.1 形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）1.3.2 分支学科的发展1.3.3 21世纪药物设计的策略,第三节 药物设计学科的形成和发展,42,1.3.1 形成的背景（药物研究中遇到的困难，医药市场的巨大需求）,药物设计学学科的形成,44,1.3.2 分支学科的发展,1、分子生物学、基因组学及蛋白质组学发现疾病靶标,45,483个,2-2.5万个基因,47,潜在的药物作用新靶点,离子通道,G蛋白偶联受体,酶,核受体,48,本世纪初，人类基因组研究计划取得了重大成就。一大批疾病
14、相关基因、病原体基因被发现，其功能研究取得重要进展，为药物研究开创了前所未有的机遇。各国科学界和企业界抓住机遇，竞相开展从基因功能到药物的研究。,基因组研究开启了药物研究的新时代!,49,2、结构生物学，计算化学与药物设计,结构生物学 许多具有重要功能的生物分子（蛋白质，核酸，酶）结构相继被阐明；信息科学，计算化学,模拟生物大分子的结构研究其功能及其与药物小分子的相互作用开展药物设计，基于计算机模拟的虚拟筛选,50,后基因组时代药物研究策略的重大变化,51,药物研究进入一个革命性变化的新时代,以药物作用的机理为指导，以药物作用靶标为龙头，寻找新药。（更加合理，合理药物设计时代）出现了一批有重大
15、影响的核心技术计算机辅助药物设计组合化学高通量筛选生物信息学,52,组合化学,传统方法：一周合成4个化合物，一个成本7500美元组合化学:一周合成约3300，一个成本12美元,53,组合合成策略,混合均分法平行合成法,空间隔开的反应器皿,一容器一化合物,54,高通量筛选,一天可测量100,000个化合物可能有几万个对蛋白质靶体表现出活性需筛选出2-3类最有可能成为药物的化合物重点研究,55,RDD=TBDD+PBDD+SBDD,56,1.3.3 21世纪药物设计的策略,57,计算机辅助药物设计的发展历史,58,靶标结构库,小分子数据库,计算机虚拟筛选,候选分子活性的精确评价,结合自由能精确计算
16、,候选分子与受体作用机理理论研究,分子动力学模拟,虚拟组合库,虚拟库设计,化学合成和生物测试,药物分子设计,60,计算机辅助药物设计,基于配体的药物设计方法,基于受体的药物设计方法,61,计算机辅助药物设计,基于受体的药物设计方法,62,2千万有机分子,7000 药物,500靶标,1000靶标,2030k 药物?,先导化合物的宝藏,为什么需要虚拟筛选?,63,T.N.Doman,et al.,J.Med.Chem.,2002,45:2213-21,虚拟筛选与高通量筛选对比,Doman等以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制剂的发现为例，比较了高通量筛选和虚拟筛选方法，其结
17、果列于表。从中可以看到，经过虚拟筛选后再进行生物学测试，其“命中率”比随机的高通量筛选提高了1,700倍。,64,IBM 10亿美元 280.6万亿次/秒浮点运算的“蓝色基因”超级计算机专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。,65,计算机辅助药物设计生物信息学化学信息学高性能计算分子生物学结构生物学,计算机辅助药物设计生物信息学化学信息学高性能计算分子生物学结构生物学,66,药物设计学促进药物研究进程,药物设计学的诞生从根本上改变了过去药物研究盲目性高、命中率低的历史，大大降低了药物开发的成本，促进药物发现进程。,67,计算机辅
18、助药物设计（CADD）,据统计,由于药物分子设计技术的广泛应用，新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低了1.3亿美元。应用理论方法设计并最终进入临床研究的化合物已有40余个，并有若干成功上市的案例。,68,计算机辅助药物设计成功的例子,HIV蛋白酶和抑制剂的结合模式,计算机辅助药物设计第一个成功的例子,69,“万络”风波：事因：2004年8月25日，FDA药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。9月上旬，Merck对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析
19、方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。,70,失败的教训,结果：但最终Merck还是很无奈地于2004年9月30日将作为“重磅炸弹”来到世上的Rofecoxib从全球市场上撒出。它的退出当然也会引起轩然大波。宣布消息的当天Merck股价随即应声大跌，重挫逾25%。万络事件使Merck痛失25亿美元市场，全球裁员5100人，并面临一场严重的信任危机。标准普尔公司因此将Merck信用等级从AAA级下调到AA-级，并称今后两年Merck的损失将超过75亿美元，相当于年销售总额的1/3。几十年来，Merck是道琼斯工业指数中唯一一家没有经营污点的制药公司，被视为领导和权威的偶像，16次获得财富杂
20、志“美国十大最受推崇公司”称号。,71,影响：接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌药物 Valdecoxib撤出市场，同时，FDA又要求Pfizer在 Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应”。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围
21、之内。,72,73,现代药物设计的基本原理,74,锁钥原理,药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化,75,76,药物设计学主要授课内容,药物设计的生命科学基础；基于结构的药物设计；基于代谢原理的药物设计；基于生物电子等排原理的药物设计；药物研发实例分析。,77,药物设计的生命科学基础,药物作用的生物靶点药物与靶点相互作用理论药物与靶相互作用类型药物的生物转运原理药物代谢,78,基于结构的药物设计,基于结构的药物设计原理；基于配体的药物设计方法；基于受体的药物设计方法；药物设计软件。,基于代谢原理的药物设计,前药设计；软药设计；孪药设计。,79,思考题,论述药物设计对现代药物研发的影响。创新药物研究包括哪些步骤？药物设计学是在什么样的背景下形成，与哪些学科的发展密切相关？,80,
