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1、血液科感染特点及新耐药问题,卫生部北京医院张秀珍,血液科细菌感染特点,感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，多重耐药和泛耐药菌多，感染的发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5109/L时，感染的危险明显增高。因此，对中性粒细胞缺乏患者出现原因不明中等度发热时应予高度重视。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题血液科真菌感染特点,MRSA感染死亡率明显高于MSSA,Carmen Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.19
2、99;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率,检出率（%）,MRSA在全球广泛流行,Diekema DJ,et al.Clin Infect Dis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,2007年CHINET监测网各医院葡萄球菌属MR菌株检出率,甲氧西林耐药和敏感葡萄球菌的耐药率比较%,甲氧西林耐药和敏感的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%,粪肠球菌和屎肠球菌耐药率比较%,Teicoplanin替考拉宁，壁霉素,与万古霉素抗菌谱基本一致；VanB基因导致耐万古的肠球菌对替考拉宁
3、敏感但在感染中所占比率很低.对溶血葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌已出现0.5%耐药菌和1.1%的中介度敏感菌株；,万古霉素,稳定:应用了50年全球出现9株耐药株,在中国未检出万古霉素耐药的金葡菌(VRSA).对粪肠球菌有0.1%和对屎肠球菌仅0.5%的耐药率.,力奈唑胺,对MRSA和MSSA,对MRCNS和MSCNS均未出现耐药和不敏感的菌株对粪肠球菌和屎肠球菌均未检出耐药菌株对链球菌未检出耐药菌株,CA-MRSA-超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病,选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.
4、4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病致死人数，后者在2005年的数据为1.7万左右。据美国医学会杂志,美科学家预言五年后超级细菌横行天下http:/tech.QQ.com 2005年03月09日11:07 北京科技报,HA-MRSA主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。CA-MRSA能够感染健康人拥挤的监狱中颇为流行
5、最近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发男同性恋者，在皮肤接触中传染。运动员、军人、小学生、新生儿也是高危人群。据洛杉矶郡卫生部发布的消息，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。欧洲已检测到类似的病菌07年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者,CA-MRSA,美国CDC 标准,CA-MRSA 感染者不具有医院获得性MRSA 感染者的因素,常感染身体健康的青壮年美国弗吉尼亚州贝德福德一名17岁高中生就因感染MRSA而死亡，21所学校停课
6、。,阿什顿邦兹，07年10月4日感到身体一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。10月17日死亡。,.Zeller JL,et al.JAMA patient page.MRSA infectionsJAMA.2007 Oct 17;298(15):1826.,CA-MRSA世界分布图,中国华山医院研究对CA-MRSA的研究,2003-2006年1366株MRSA研究:PVL(杀白细胞毒素)阳性5株 0.37%SccmecIII型 1株;IV型1株;V型2株未分型1株菌株来源:2株:皮肤软组织感染;2株肺部感染;1株是尿道感染,CA-MRSA和MRSA,最近流行的CA-MRSA是于1997年在纽约首先
7、发现的，它能够产生一种PVL毒素，感染的后果更为严重。,对CA-MRSA的策略,初始诊断依赖临床症状感染的是健康人对人的定植力强,传播广建立PVL和基因分型技术治疗方案:同HA-MRSA,首选糖肽类抗生素,全球性信息:VISA与VRSA,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势,.Wang G et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,年,分离菌株的百分比(%),2000(
8、n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),SENTRY Program 中的 美国MRSA株(1997-2006)a有对万古霉素的漂移现象吗,美国各州未发现野生型有万古霉素 MIC 漂移Jones et al.Clin Infect Dis 2006;42(Suppl 1):S13-S24,expanded data from USA,新名词解释,VRSA：多有万古治疗史，伴有VRE感染或定植万古MIC16ug/ml，替考 32vanA基因的MRSA万古替考临床治疗无效目前美国报告9例，7例在密西根州,VISA万古MI
9、C4-8ug/ml，替考16细胞壁前期合成突变，仍研究中检测不容易治疗困难hVISA万古MIC2-4ug/ml，替考8治疗诱导发生，细胞壁前期合成突变，仍研究中检测极不容易，治疗有时困难,耐万古霉素机制可能3种原因原因之一,细菌壁成分合成增加，细胞壁增厚。在h-VISA的细胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例 升高和青霉素结合蛋白的表达增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸导致游离的D-丙氨酰-D-丙氨酸侧链增多，而这些游离的侧链可以捕获万古霉素，将其锚定在细胞壁中，阻碍了万古霉素到达作用靶位细胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度与葡萄球菌对糖肽类抗生素的敏感性相关。但为低耐。,耐万古原因之2：附属基因调节
10、群多态性（accessory gene group polymorphism）,Sakoulas等人发现，附属基因调节调节子（accessory gene group,agr）功能丧失治疗过程中对万古霉素治疗MRSA过程有效性减弱的一个重要原因，,原因之3.vanA基因由肠球菌向金葡菌的转移,早在1992年英国体外法证明肠球菌的vanA基因可传递 给金葡菌（MIC32）2002-2008，美国9名患者分离9株VRSA，印度1例 多数同一患者体内分离到VRE，证明金葡菌的高耐药性 由耐药基因传递而得。高耐万古霉素（MIC32）。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐
11、药问题血液科真菌感染特点,7种抗生素对产ESBL细菌耐药性,2007年1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）,2007年3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2007年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,2007年12家医院254株伯克霍尔德菌属细菌耐药率（%）,泛耐菌和多重耐药,泛耐菌:如果该细菌对第3和4代头孢菌素,含酶抑制剂的复方制剂,碳青酶烯类,氟喹诺铜类和氨基塘甙类均耐药,但对多粘菌素敏感为泛耐菌.多重耐药菌:对5类药物中的一类或几类耐药为多重耐药菌.,泛耐药菌株（Pan drug Resistant Strains
12、）,细菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对常规药敏试验的药物均耐药哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素、亚胺培南强力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鉴定试验其它药物：多粘菌素/粘菌素敏感性试验或协同试验,KPC酶导致的泛耐药细菌,美国 KPC-1,1996年在一株对碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌中发现，以后仅在几年时间内，已在美国、特别在美国的东北部各州蔓延，并造成局部地区暴发流行。中国:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌属、弗劳地柠檬酸杆菌和铜绿假单胞菌等。除阴沟肠杆菌可有染色体介导外，其他各类细菌
13、均可为质粒介导，已成为临床治疗难题,舒普深独特组方有效针对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用针对结合位点：不可逆结合作用于细菌的PBP2,而多数青霉素、头孢菌 素类作用于PBP1及PBP3 针对产酶耐药：抑制细菌产生的广谱内酰胺酶(TEM1，TEM2,SHV1)多数ESBLs,舒普深独特组方有效针对不动杆菌,FASS RJ.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990 Vol 34(11)p2256-2259,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性，其敏感性可达60-100%舒巴坦对不动杆菌的直接抑制作用,头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌具有协同和相加抗
14、菌作用,头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。,Jones RN et al,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9)1725-1729,ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,ATS和IDSA发布的成人医院获得性肺炎，呼吸机相关肺炎和医疗机构相关肺炎处理指南2005年版指出：“舒巴坦对不动杆菌属有直接的抗菌活性”“如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有舒巴坦”,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acqu
15、ired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine:2005.Vol.171,4;388-416,不动杆菌易于在医院内传播，是正成为全球临床医生的巨大挑战被称为阴性杆菌中的MRSA不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升，特别是对包括碳氢酶烯耐药的泛耐株出现明显上升舒普深独特组方对不动杆菌具有协同抗菌作用，2005年CNET耐药监测表明，不动杆菌对舒普深的耐药率明显低于其它抗生素舒普深美满霉素治疗不动杆菌
16、感染在中国具有成功经验，明显高于其它治疗方案ATS指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,小 结,血液科侵袭性真菌感染特点,化疗粘膜屏障的破坏大量广谱抗生素的使用念珠菌定植细胞免疫低下；菌群失调；屏障破坏；,Fluckiger U et al.Swiss Med Wkly.2006;136:447-463.,念珠菌血症,急性白血病患者发生念珠菌血症的高危因素1,Martino R,Subira M.Ann Hematol.2002;81:233-243.Fluckiger U et al.Swiss Med Wkly.2006;136:447-463.,时间(天),急性白血病患者粒缺时易发生侵
17、袭性曲霉感染1,2,中性粒细胞计数,32,8,15,22,0.0,0.5,1.0,1.5,长时间粒细胞缺乏(14 days),曲霉感染,粒细胞缺乏,Karp J et al.Rev Infect Dis.1991;13:592-599.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.,30,10,14,20,40,0.0,0.5,1.0,1.5,急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2,长时间粒细胞缺乏(25 days),时间(天),中性粒细胞计数,曲霉感染,粒细胞缺乏,院内真菌感染比例及流行趋势,Martin GS et
18、 al.N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,0,年,脓毒血症,侵袭性曲霉患者在血液科最为常见,1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果,Cornet m et al.J Hosp infect.2002;514:288-296,大多数霉菌感染发生在化疗的早期阶段,时间,第一阶段,巩固阶段,复发后再次化疗阶段,43%,8%,28%,111/259*,20/2
19、59*,73/259*,*可评估病例,血液病患者在治疗期间发生霉菌感染的比例,Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.,住院时检测1,尸检结果*2,36.8%,73%,侵袭性真菌感染发病率/检出率,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,31%,75的真菌感染在患者临死前尚未得到证实,侵袭性真菌感染实际发病率可能远高于临床所见,另一项尸检结果发现,Pagano L et al.ematologica.2006;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,*1999-
20、2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,曲霉是血液科最常见的致病真菌,2.9%,25%,346/11802,68/268,住院时检测1,尸检结果*2,侵袭性霉菌感染的发病率与尸检检出率比较,Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,30%,32%,31%,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结
21、果显示,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,血液科恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染尸检检出率及归因死亡率,77%(113/147),82%(68/83),73%(60/82),尸检检出率,尸检归因死亡率,血液肿瘤患者念珠菌感染也不容忽视,念珠菌感染,13,10,9,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,非白色念珠菌占科血液念珠菌检出率的比重越来越大,且
22、难以早期诊断,1.5%,9%,175/11802,23/268,住院时检测1,尸检结果*2,念珠菌的发病率与尸检检出率比较,Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,混合型真菌感染的发病率也逐年上升,念珠菌/曲霉混合感染,8,11,12,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematologica
23、l.2006;91:986-989,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,新近出现的少见真菌尸检检出率也有所上升,足放线菌,镰刀菌,0.2,0.9,0.4,0.7,0.7,1.4,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,一项对三级肿瘤监护中心血液肿瘤患者的尸检结果显示,28株烟曲霉 的体外敏感性,28株烟曲霉 的体外敏感性,18株黄曲霉 的体外敏感性,18株黄曲霉 的体外敏感性,9株黑曲霉的敏感性,9株黑曲霉的敏感性,4株构巢曲霉的敏感性,4株
24、构巢曲霉的敏感性,4株土曲霉的敏感性,4株土曲霉的敏感性,小结,血液科是侵袭性真菌感染的高发区血液科患者是侵袭性曲霉菌感染的易感病人,念珠菌和曲霉菌多种真菌混合感染是血液科的特点氟康唑对白色假丝酵母、热带假丝酵母和近平滑仍保持95%以上的敏感性，对克柔天然耐药，对光滑念珠菌敏感性下降伏立康唑对克柔和光滑念珠菌有80%以上的敏感性；对临床常见的黄曲霉、烟曲菌、黑曲霉和构巢曲霉菌的MIC均居0.032-0.125ug,体外试验提示抗丝状真菌活性优于其他药物.,小结,免疫抑制状态是血液恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的高危因素之一粒细胞缺乏患者极易发生侵袭性曲霉感染化疗、应用大剂量广谱抗生素及念珠菌定植是发生念珠菌血症的高危因素血液恶性肿瘤患者易发生曲霉和念珠菌感染，且发生侵袭性真菌感染的归因病死率高新近出现的少见足放线菌及镰刀菌尸检检出率也有所上升,
