严重肝病的支持疗法研究进展.ppt

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1、严重肝病的支持疗法研究进展,概 述 肝衰竭氮摄入问题 脂肪乳剂使用问题 肝硬化的营养学 BCAA疗法的评价和选择 寝前小餐（LES）的研究 肝病治疗中的营养管理 易善复对严重肝病的支持作用 水电酸碱失衡的防治 总结,内 容,概 述,营养疗法总论,表8 急性肝衰竭患者的存活率,ALFSG（Acute Liver Failure Study Group）：急性肝衰竭研究小组（美国）,Stockmann HBAC,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol,2002,14:195,营养疗法总论,严重肝病的范围,急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢性肝衰竭严重肝炎（severe hepat

2、itis）失代偿性肝硬化,营养疗法总论,导致营养不良的高危人群,体重严重丧失：低于理想体重10%，6个月内体重改变10%高代谢状态：高热、甲亢、大面积烧伤、败血症、外科大手术骨折及恶性肿瘤等营养素丢失增加：肠瘘、开放性创伤、烧伤、慢性失血、溃疡渗血、腹泻及呕吐等慢性疾病：糖尿病、心脑血管疾病、慢性肝炎、慢性肾炎、风湿病、长期昏迷及精神病等胃肠道疾患：吸收不良、短肠综合征、严重呕吐腹泻、胃肠道瘘、胃或肠切除及胰腺炎等某些药物及治疗手段：如化疗等,营养疗法总论,65kg男性,40kg（61.1%）,11kg（17%）,9kg（13.8%）,4kg（6.1%）,1kg（1.5%）,严重肝病营养管理的

3、重要性,我国肝衰竭大部分发生在慢性肝病基础上，主要有慢乙肝、酒精肝等，肝硬化或肝纤维化常见，其肝衰竭发复发生，病程长，营养不足问题突出由于多器官衰竭(MOF)，内环境严重紊乱营养不足又反过来影响肝再生,营养疗法总论,不同肝硬化阶段的蛋白合成指数比较,Roongpisuthipong C,et al.Nutrition,2001,17:761-765.,营养疗法总论,男女肝硬化患者严重肌团及脂肪缺失的比较,白柱：中臂围 灰柱：三头肌皮褶厚度,Alberino F,et al.Nutrition,2001,17:445-450.,营养疗法总论,Fig.The role of primary mal

4、nutrition and secondary malnutrition,营养疗法总论,肝衰竭氮摄入问题,氮摄入,肝病的蛋白质代谢,氨基酸代谢异常BCAA/AAA下降其它氨基酸，如蛋氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸等多有上升BCAA/AAA的克分子比在正常人为3.03.5，急性病毒性肝炎为2.3，肝昏迷时为1.0以下,氮摄入,肝病的蛋白质代谢：低白蛋白血症,肝脏是合成Alb的惟一场所，每日合成约10g，体内总量约500g，半衰期为20日左右肝病早期Alb改变-急性肝病：Alb正常或略有下降-慢性肝病：Alb下降与肝病严重程度平行,氮摄入,肝病的蛋白质代谢：低白蛋白血症,后果腹水形成诱发肝肾综合征

5、影响机体对创伤的修复能力,氮摄入,肝衰竭氮摄入问题,剧症肝炎与慢性肝功能衰竭不同，常见血清氨基酸显著增高肝衰竭时常见尿素循环障碍，输入大量氨基酸液可致血氨增高，加重肝性脑病TB:DB（反映肝细胞功能）及BUN（反映尿素循环）出现低值时氮质负荷宜加以控制,氮摄入,脂肪乳剂使用问题,脂肪乳剂,脂肪乳剂使用问题：支持意见,Forbes等认为FHF患者使用脂肪乳剂是安全的将LCT与MCT-LCT用于进展期慢性肝衰竭患者，结果提示慢性肝衰竭患者使用脂肪乳剂也是安全的已证明伴有或不伴有肝衰竭的脓毒症患者可有效代谢脂肪乳剂,脂肪乳剂,脂肪乳剂使用问题：反对意见,肝衰竭时肉毒硷活性降低，难以完成LCT摄取转化

6、MCT毒性较强，不能单独使用FHF时Kupffer细胞功能障碍，处理脂肪乳剂能力降低 提出此类制剂使用应列为禁忌,脂肪乳剂,脂肪乳剂的使用禁忌证,严重酸中毒、低渗性脱水、低血钾、水过多 肾功能衰竭 凝血功能严重障碍 酮症酸中毒昏迷和糖尿病性前期昏迷 肝内胆汁淤积 冠心病和急性心肌梗死 脂质代谢障碍 肝肾功能不全 急性出血坏死性胰腺炎,脂肪乳剂,图 我科15例重型肝炎患者输注力保肪宁甘油三酯变化,脂肪乳剂,图 我科10例非肝病患者输注力保肪宁甘油三酯变化,脂肪乳剂,脂肪乳剂使用频度问题,Wilfred建议在肝衰竭患者输注20%脂肪乳剂500ml，2/周，既可减少并发症，又不会有损肝功能 我科：脂

7、肪乳剂250ml，2/周，更为安全输注不宜过快,脂肪乳剂,肝硬化的营养学,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图1 肝硬化的营养学背景,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化营养学,图2 肝病患者的AAA水平比较,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化营养学,图3 肝病患者的BCAA水平比较,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化的营养学,图4 肝病患者的BCAA/AAA克分子 浓度比较

8、（Fishers ration）,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化营养学,图5 血中氨基酸动力学变化,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化的营养学,图6 肝硬化患者血BCAA降低的原因,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,肝硬化营养学,图7 肝硬化及其相关代谢性疾病患者 的糖原代谢障碍发生机制,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图9 失代偿性肝硬化患者的营养疗法,肝硬化营养学,Ar

9、akawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图10 肝硬化不同阶段血清金属离子浓度的比较,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图11 慢性肝病患者血清锌/铜浓度之比,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图12 慢性肝病患者血清金属和金属蛋白浓度,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.Hepatol.Res.2004,30S:S47,图13 慢性肝病患者血清锌浓度与Fischer比相平行,肝硬化营养学,Arakawa.Y,et al.H

10、epatol.Res.2004,30S:S47,图14 慢性肝病患者血清锌浓度与P-P呈反比,Arakawa.Y,et al.Hepatol Res,2004,30S:S55,肝硬化营养学,图15 慢性肝病血清硫酸锌超负荷试验,Arakawa.Y,et al.Hepatol Res,2004,30S:S55,肝硬化营养学,图16 慢性肝病患者硫酸锌负荷试验,Arakawa.Y,et al.Hepatol Res,2004,30S:S55,肝硬化营养学,BCAA疗法的评价和选择,BCAA疗法,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,Fig.The BCAA-A

11、AA hypothesis,BCAA疗法,支链氨基酸疗法的利弊,纠正BCAA/AAA，减少血氨生成，抑制蛋白分解代谢高桥:BCAA治疗组存活率较低，多为一过性疗效，有效者BCAA及AAA均较低日本厚生省:1994年有92%剧症肝炎使用了BCAA制剂，1998年则降至60%BCAA疗法有重新评价的必要,BCAA疗法,支链氨基酸疗法的利弊(II),目前对剧症肝炎患者使用BCAA制剂的看法-首先应针对肠道内产氨细菌进行治疗-BCAA增高时予以BCAA制剂可能无效-亚急性病例宜以BCAA制剂与复合氨 基酸制剂合用-根据血浆游离氨基酸、血氨及BUN掌 握BCAA制剂的使用与否，PTA10%时不宜使用,B

12、CAA疗法,表 肝硬化病人的蛋白及氨基酸代谢,蛋白代谢：合成减少而分解增高-营养不良-肌团减少-负氮平衡-低白蛋白血症尿素合成减少-高氨血症-蛋白不耐受-血浆游离氨基酸失衡BCAAs减少-AAAs增加-甲硫氨酸增加,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图1 不同Child-Pugh分类肝硬化患者的T.Bil、Alb及PT比较,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图2 不同child-Pugh分类肝硬化患者的前白蛋白、视网膜结合蛋白（RBP）及转铁蛋白比较,Kato A,et al.Hep

13、atol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图3 不同Child-Pugh分类肝硬化患者的BCAA、酪氨酸及BTR（BCAA:酪氨酸）比较,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图4 BCAA颗粒制剂对不同child-Pugh肝硬化病人Alb的影响,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图5 BCAA颗粒制剂对不同转氨酶水平肝硬化病人Alb的影响,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30S:S31,BCAA疗法,图6 有无水肿和腹水的失代偿性 肝硬化病人

14、生化结果比较,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30s:s34,BCAA疗法,图7 肝衰竭病人使用BCAA颗粒剂及肠道营养2月后的 Alb、BTR（BCAA:酪氨酸）、RBC及B-NH3变化,Kato A,et al.Hepatol Res,2004,30s:s35,BCAA疗法,肝硬化营养障碍特点,肝脏糖原贮备减少糖耐量降低长期负氮平衡而致肌肉萎缩蛋白不耐症而致血氨增高氨基酸失衡：BCAA降低和AAA增高能量消耗亢进多价不饱脂肪酸缺乏脂溶性维生素（如Vit-A、D、K等）及微量元素（如亚铅、硒等）缺乏,肝硬化营养,Arakawa.Y,et al.Hepatol Re

15、s,2004,30S:S55,不同类型和病期的营养管理,肝硬化院内两夜三日检查处理程序第一日普通饮食第二日行RQ测定，以评价清晨饥饿状态，当晚入睡前开始增频饮食第三日晨再测RQ，以评估治疗饮食效果。通过上述有关肝硬化患者营养状况及治疗饮食测评，对其出院后治疗饮食提供指导意见,肝硬化营养,常规治疗饮食(标准饮食：1 800千卡，蛋白质60g)早 餐 中 餐 晚 餐 6时 12时 18时增频治疗饮食(低蛋白标准饮食：1400千卡，蛋白质33g 加口服氨基酸制剂100g:420千卡，蛋白质27g)氨基酸制剂 早 餐 中 餐 晚 餐 氨基酸制剂(清晨)（入睡前）6时 12时 18时RQ测定,图 含氨基

16、酸制剂的肝硬化治疗饮食,肝硬化营养,肝硬化患者营养疗法寝前小餐（LES）的研究,肝硬化营养,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,表 肝硬化患者营养疗法程序,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图1 1或2袋寝前小餐（LES）前后非蛋白呼吸商（非蛋白呼吸商（npRQ）的比较,图2 1或2袋LES前后脂肪氧化率的比较,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图3 1或2袋LES前后碳水化合物氧化率的比较,

17、Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图4 LES（1或2袋）前后静息能耗/基础代谢率（REE/BMR）的比较,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图5 LES（1或2袋）前后支链氨基酸/酪氨酸的比较,图6 LES（1或2袋）治疗前后血糖的AUC的比较,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图7 不同Child-Pugh值患者LES（1或2袋）前后非蛋白呼吸商（npRQ）的比较,Tsuch

18、iya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图8 LES治疗后肌酐高峰指数（CHI）和非蛋白呼吸商（npRQ）的关系,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,图9 LES治疗前后1周肌酐高峰指数（CHI）和非蛋白呼吸商（npRQ）的关系,Tsuchiya M,et al.Hepatol Res,2006,肝硬化营养,肝病治疗中的营养管理,营养管理,肝病治疗中的营养原则,只有对肝功能不全的病人进行特殊的饮食干预进餐次数增加(夜里加餐)提供充足的脂肪：脂肪消化不良者除外避免蛋白质摄入过多(80g/d)或过少(50g/d)：,营养管理

19、,肝性脑病实践指导：营养疗法,急性HE：首日禁食蛋白饮食，短期（4日）禁食不必要慢性HE：蛋白加双糖饮食可增强机体对蛋白的耐受植物和奶制品蛋白可提供更高热卡，前者还可提供大量的纤维素，有利于维护结肠正常菌群及酸化肠道蛋白摄入量 11.5g/d/kg主张口服BCAA制剂醋酸锌220mg，口服2/日；可减少二价阳离子的吸收,营养管理,FHF病例的热量相关问题,显著肝坏死期间肝脏的糖利用能力降低动脉血酮体比(AKBR)0.7：肝细胞内线粒体可利用葡萄糖0.7：优先消费脂肪酸，导致酮体生成增多严重肝功能不全-热量摄入减少-内源性脂肪动员-糖原利用减少-蛋白分解代谢加强主张每日按2530千卡/kg体重进

20、行补充,营养管理,不同类型和病期的营养管理,急性重症型 营养管理以食物疗法为主高蛋白和高热量摄入，热量为35千卡/kg，氮质为0.2g/kg注意如输液中热量过高可抑制食欲以乳果糖或硫酸新霉素预防肝性脑病,营养管理,不同类型和病期的营养管理,剧症肝炎急性型 予以葡萄糖为主的输液疗法而无氮质负荷热量从25千卡/kg渐增至35千卡/kg以胰岛素调节血糖浓度血浆交换和血液透析滤过后测氨基酸分析BCAA呈低值，而AAA呈高值，可予以BCAA制剂BCAA和AAA均呈低值可予BCAA制剂加复合氨基酸制剂一般从小剂量开始，在监测血氨及肝性脑病的同时逐渐增加,营养管理,不同类型和病期的营养管理,剧症肝炎亚急性型

21、与LOHF经反复人工肝治疗肝性脑病有效肝再生功能不全：营养管理不善感染致死较多见：良好的营养状况是预防感染的重要基础肝移植：依赖于营养管理,营养管理,不同类型和病期的营养管理,急性肝功能不全的恢复期 肝细胞再生明显，营养学上处于高代谢状态尽可能进食高蛋白(以植物蛋白为主）、高热量饮食预防脂肪肝：注意控制体重,营养管理,其他问题,维生素及微量元素的补充也应注意血浆交换后和肝衰竭中、晚期补充白蛋白尤为重要有关酸、碱、水、电解介质等营养管理应细致认真,营养管理,易善复对严重肝病的支持作用,病毒、药物、污染、酒精、不健康食物、脂肪等损伤因子是目前引起肝脏损害（脂肪肝和肝炎）的主要原因,易善复,肝损伤包

22、括肝细胞损伤,肝细胞损伤机制及防治药物研究进展。实用药物与临床，2005；8（6):44-46,易善复,各种损伤因子侵袭肝细胞胞膜空泡形成,脂滴逐渐增大、聚集，引起肝细胞脂肪变,肝细胞损伤一定引起肝细胞膜损伤,Gores GJ,et al.Hepatology 1990;11(4):690-8,易善复,Gores GJ,et al.Hepatology 1990;11(4):690-8,易善复,刘建军等。医学综述 2001；7（2）：1078,易善复,易善复,易善复:人体必需的磷脂,肝细胞膜、亚细胞膜的基本构架,Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:9-19,易善复,

23、易善复，进入肝脏,补充丢失的磷脂,Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919,易善复,易善复(PPC)恢复肝细胞膜的完整结构,Lieber CS,et al.Alcohol 2004;34:919胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8,易善复,胡国平等。中国循证医学杂志 2005年第5卷第7期 543-8,易善复,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,易善复,肝损伤的主要病因、表现和机制,肝损伤的主要原因-损伤因子：药物、病毒、酒精等-其他危险因素：高脂饮食、糖代谢紊乱肝损伤的主要表现：肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性的主要机制：肝细胞膜的损伤，膜

24、磷脂丢失,易善复,易善复修复肝细胞膜，有效恢复肝功能,人体必需磷脂，肝细胞膜、亚细胞膜的基 本骨架 修复肝细胞膜，重建肝细胞膜结构 从根本上遏制ALT/AST溢出，降低血清 ALT/AST不反弹 有效促进肝功能恢复-恢复肝细胞内酶的活性，改善代谢功能-加强肝细胞对有害物质的耐受性-提高解毒功能,易善复,易善复适应证,急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒症由各种原因引起的肝脏脂肪变性，胆汁淤积,易善复,水电酸碱失衡的防治,总体,纠正水、电解质紊乱是防治酸碱失衡的重要手段呼碱：治疗原发病是防治呼碱的主要措施代碱：消除医源性因素如合理使用利尿剂、皮质激素和碱性药物代酸：防治各种并发症如感染、肝肾综合征

25、和上消化道出血,酸碱失衡的防治,三重酸碱失衡（TABA）的处理,治疗非常棘手，目前尚无理想的方法 pH正常或接近正常时以治疗原发病为主可酌情输注生理盐水，以缓冲酸碱血症，促进未测定的阴离子（UA）的排泄注意电解质紊乱的纠正切忌盲目使用酸性或碱性药物，以免引起严重酸血症或碱血症,酸碱失衡的防治,低钠血症,主要为稀释性低钠血症，也可发生缺钠或消耗性低血钠钠补充公式：钠缺乏(mmol/L)=(120125测得血清钠)体重(kg)0.2先补充总量的1/31/2，以后视病情决定-轻症(血钠120mmol/L)且无CNS症状：不补钠，限水-重症(血钠120mmol/L)且合并CNS症状：5%GNS 或NS

26、不主张用高渗盐水：易致桥脑髓鞘溶解症,水、电解质紊乱的防治,低钾血症,首先消除引起低钾血症的因素钾缺乏(mmol/L)(正常血清钾测得血清钾)体重(kg)0.4临床按0.2%0.4%（平均0.3%）静滴每日静脉补钾不宜超过10g注意：细胞内外钾平衡需15h,水、电解质紊乱的防治,高钾血症,多发生于肝衰竭的晚期，常伴有肾功能障碍使用醛固酮拮抗剂者常在无少尿情况下出现高钾血症 治疗-消除使血钾升高的诱因-对抗钾对心肌的毒性（静脉注射钙剂）-促进钾进入细胞内(静注葡萄糖和胰岛素或 碳酸氢钠)-增加钾盐的排出（利尿、导泻和透析疗法）,水、电解质紊乱的防治,低镁血症,临床上常难以发现原因-肝内不能结合镁

27、的结缔组织增多-镁结合白蛋白减少-继发性醛固通增多症和调节障碍可致镁丢失-摄入不足或腹泻丢失低镁血症可与低钾血症同时存在如低镁血症不予纠正，单纯纠正低钾血症很难奏效可用硫酸镁加入GS中缓慢滴注静滴门冬氨酸钾镁可同时纠正低钾血症和低镁血症,水、电解质紊乱的防治,低钙血症,钙与磷代谢关系密切，钙磷乘积是一常数人工肝治疗后常见低钾血症和低钙血症纠正低钾时及时补钙，可使钙和钾同步恢复正常,水、电解质紊乱的防治,图1 FHF患者的血清磷分布,Chung PY,et al.Liver Transpl,2003,9:248-532,图2 血清磷与FHF的临床转归,水、电解质紊乱的防治,总结,严重肝病营养不足问题突出营养管理是肝再生和修复或手术的必要基础营养管理原则-补充原则：能量、酸碱、微量元素、必 需磷脂、门冬氨酸钾镁.-纠偏原则：BCAA/AAA、血氨、电解质、解毒（人工肝）.-调整原则：限制蛋白（肝性脑病）、免疫 调节.-对症原则：脱水、过度通气（脑水肿）.,Thank you！,