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1、化疗致中性粒细胞减少的防治,中性粒细胞减少症(Neutropenia)的定义,通义：外周抗凝血中中性粒细胞2X109/L（即正常值低限）；NCCN myeloid growth factor指南中定义：中性粒细胞 0.5X109/L或 1.0X109/L，但是在未来的48小时后预计下降至 0.5X109/L(相当于WHO/NCI的度中性粒细胞减少）。,返回,中性粒细胞减少性定义,热性中性粒细胞减少（Febrile neutropenia,FN）：特指骨髓抑制性化疗引起的中性粒细胞减少症和由此引起的发热（口温38.3或38.0，持续1h以上）。,返回,中性粒细胞减少的危害,热性中性粒细胞减少是化
2、疗主要的剂量限制性毒性之一，它常常需要延长患者住院时间和导致广谱抗生素的应用。这些反应将导致在随后的化疗中减低化疗剂量或延迟化疗时间，由此影响化疗的临床效果。,返回,中性粒细胞减少发生的危险因素,主要因素：化疗方案和化疗剂量强度；重要因素：患者病情和个体因素。,返回,防治中性粒细胞减少发生的主要手段,预防性或治疗性使用促粒细胞集落生长因子（Granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）,返回,G-CSF防治FN的循证医学证据,已有1级证据表明：G-CSF能降低热性中性粒细胞减少危险性、严重性和持续时间，缩短住院时间和治疗过程中静脉抗生素应用时间；有2A
3、级证据表明：G-CSF能够减少治疗过程中感染相关死亡率。,G-CSF已被FDA批准用于化疗诱导的热性中性粒细胞减少的预防和治疗。,G-CSF的预防性使用指南,1、强烈化疗如大剂量化疗、剂量密集化疗等预计热性粒细胞减少发生率大于20%，建议预防性使用促粒细胞生长因子，以减少热性粒细胞减少的发生率；其它化疗方案预计热性粒细胞减少发生率在10%-20%之间，结合病情可考虑预防性使用促粒细胞生长因子。,可能导致FN发生率20%的方案,可能导致FN发生率10-20%的方案,2、病人有危险因素，如年龄大于65岁、既往多程化疗或大面积放疗、一般情况差、肝肾功能不良、事先已存在感染、开放伤口、粒细胞减少症等可
4、考虑预防性使用促粒细胞生长因子。,NCCN指南中提到的病人危险因素,3、既往同样的化疗方案出现热性粒细胞减少或化疗药物剂量限制性粒细胞减少症患者，本周期化疗没有降低剂量强度，可考虑预防性使用促粒细胞生长因子。,G-CSF的治疗性使用方针,化疗后出现热性粒细胞减少（I类证据）；化疗后出现粒细胞减少症（II类证据）。,几种CSF及其在粒细胞减少症中的用法-引用NCCN资料,非格司亭-惠尔血一类药物（Filgrastim，Recombinant-Methionyl Human G-CSF）：5ug/kg，皮下注射，Qd，化疗后24-72小时开始使用直至粒细胞从最低点回升至正常水平。NCCN一级证据推
5、荐使用的升白药。,聚乙二醇化非格司亭（Neulasta，pegfilgrastim）：由于在非格司亭中加入了聚乙二醇（PEG）增大了其分子，使得它在体内的清除率减慢，半衰期大大延长，因此在每轮化疗中只要注射一次便可。适用于2周或3周化疗方案，每个化疗周期化疗后24-72小时皮下注射一次6mg或100ug/kg。,沙格莫丁（2B级证据）：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Sargramostin，granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)，又称生白能。其主要作用是刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生；
6、对红细胞增生也有间接影响。250ug/m2，皮下注射，Qd，化疗后24-72小时开始使用直至粒细胞从最低点回升至正常水平。,G-CSF在粒细胞减少症中的用法-引用惠尔血说明书中资料,1、实体瘤化疗所致的中性粒细胞减少症：成年患者ANC降至1x109/L(WBC2x109/L)以下者予25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童患者ANC降至0.5x109/L(白细胞计数1x109/L)以下者予25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。当ANC回升至5x109/L(WBC 10 x109/L)以上时停止给药。,麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司,2、急性白血病化疗所致的中性粒细胞减少症：WBC不足1
7、x109/L，骨髓中的原粒细胞明显减少，外周血液中未见原粒细胞的情况下，成年患者25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童患者2g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。当ANC回升至5x109/L(WBC 10 x109/L)以上时停止给药。,3、骨髓增生异常综合症伴中性粒细胞减少症:成年患者在其ANC不足1x109/L时25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药，ANC回升至5x109/L以上时停止给药。,4、再生障碍性贫血所致中性粒细胞减少：成年患者在其ANC低于1x109/L时25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药，ANC回升至5x109/L以上时酌情减量或停止给药。,5、周期性中性粒细胞减少
8、症、自身免疫性中性粒细胞减少症和慢性中性粒细胞减少症：成年患者ANC低于1x109/L时1g/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童患者ANC低于1x109/L时1g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。ANC回升至5x109/L以上时酌情减量或停止给药。,6、用于促进骨髓移植患者中性粒细胞增加：成人在骨髓移植的第2日至第5日开始用药，25g/kg每日1次皮下或静脉注射给药；儿童在骨髓移植的第2日至第5日开始用药，2g/kg每日1次皮下或静脉注射给药。ANC回升至5x109/L(WBC10 x109/L)以上时停止给药。,G/GM-CSF使用注意事项1-引用NCCN资料,不能和化疗同时使用；常规推荐
9、皮下注射；即使是高危病人，没有证据支持超常规剂量使用；非格司亭和聚乙二醇化非格司亭副作用相似，安全性相同。,G/GM-CSF使用注意事项2-引用惠尔血说明书中资料,对粒细胞集落刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用；严重肝、肾或心肺功能障碍者禁用；骨髓中幼稚粒细胞未显著减少的髓性白血病患者或外周血中检出幼稚粒细胞的髓性白血病患者禁用。,麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司,G/GM-CSF主要毒副反应-引用NCCN资料,严重毒副反应（罕见）过敏反应：皮肤：皮疹，红斑，颜面水肿 呼吸道：哮喘，呼吸困难心血管：低血压，心动过速脾脏破裂成人呼吸窘迫综合症突发镰状细胞病危象,常见毒副反应骨痛
10、（发生率10%）需重视的毒副反应皮肤血管炎,G/GM-CSF主要毒副反应-引用惠尔血说明书中资料,肌肉系统：有时会有肌肉酸痛现象；消化系统：有时会出现食欲不振的现象，或肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高；其他：有人会出现发热、头疼、乏力及皮疹，ALP、LDH升高；极少数人会出现间质性肺炎、幼稚细胞增加。,麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司,虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应（发生率1/4000），可表现为皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在使用本品30分钟内发生，应立即停用，经抗组织胺、皮质激素、支气管解痉剂和（或）肾上腺素等处理后症状能迅速消失
11、。这些病例不应再次使用致该药。,防治中性粒细胞减少的 其 他 手 段,营养支持治疗；抗生素的应用；护理支持。,返回,营养支持治疗,是防治热性粒细胞减少的重要措施：对于营养状态差的病人，建议先行营养支持治疗，营养状态改善后再行化疗；化疗后出现恶心、呕吐，食欲减退和/或腹泻，应给予营养支持治疗；粒细胞减少症出现后患者往往有疲乏，食欲减退，全身酸痛，甚至低热，营养支持治疗是促进粒细胞恢复，减少感染等并发症的基础治疗。,返回,营养支持治疗方法：肠内营养：首先推荐少量多餐清淡易消化食物或营养素，如口服安素等；肠外营养：如分瓶输注脂肪乳、氨基酸等，如果患者进食量少于正常量的一半，我们建议用全合一营养袋（俗
12、称三升袋）补充营养。,抗生素应用,预防性应用：一般用于WHO/NCI中定义的度粒细胞减少，特别是热性粒细胞减少，建议用广谱抗生素，必要时合并用抗霉菌药。治疗性应用：当患者度粒细胞减少超过48小时或预计超过一周，或出现畏冷、发热，腋温超过38.5度，不管有没有感染定位症状或有无病源培养结果，均建议治疗性应用广谱抗生素和抗霉菌药，待有药敏结果后再根据药敏调整抗生素。,返回,护理支持,护理支持也是防治粒细胞减少发生、发展的重要手段：化疗前后的护理支持：如到位的宣传、心里护理及贴心的服务，可以明显减少或减轻化疗相关并发症，如胃肠道反应等，从而减少粒细胞减少症的发生率；粒细胞减少症发生后的护理支持：床边隔离、空气消毒或住隔离病房及口腔护理等，能明显减少感染等并发症的发生，促进粒细胞减少的早日康复。,返回,总结,热性粒细胞减少是可以预防和治疗的；化疗方案和化疗剂量强度是热性粒细胞减少发生的主要危险因素，但不能忽视患者个体因素的重要性；预防和治疗热性粒细胞减少的主要手段是规范化应用G/GM-CSF，但其他治疗手段如适时的营养支持、合理的抗生素应用及到位的护理支持也是不能小看的重要措施。,
