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1、第 八 章,天然药物化学,甾体及其苷类steroids,二、强心苷类化合物,三、甾体皂苷类化合物,第八章 甾体及其苷类,一、概述,第八章 甾体及其苷类 一、概述,1概念：甾体类化合物是天然广泛存在的一类化学成分，种类很多，但结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核。,B,D,C,A,第八章 甾体及其苷类 一、概述,3分类 根据侧链结构的不同，天然甾类成分又分为许多类型：,第八章 甾体及其苷类 一、概述,4通性 甾类成分在无水条件下，遇强酸亦能产生各种颜色反应，与三萜化合物类似。,（2）Salkowski反应（氯仿-浓H2SO4反应）（3）Rosenheim反应（三氯乙酸反应）（4）三氯化锑或五氯化锑反
2、应,二、强心苷类化合物,三、甾体皂苷类化合物,第八章 甾体及其苷类,一、概述,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（一）概述 1概念：强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合 物。2生物活性：具有强心作用，主要用以治疗充血性心力衰竭及 节律障碍等心脏疾患。临床上常用药物：西地兰、地高辛、毛地黄毒苷、铃兰毒苷 3分布：强心苷存在于许多有毒的植物中，已知主要有十几个 科几百种植物，尤以玄参科、夹竹桃科植物最普遍。,在植物体内主要存在于果、叶或根中。动物中至今未发现强心苷类成分存在。如蟾蜍中强心成分为蟾毒配基及其酯类（蟾酥毒类），而非苷类成分。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,
3、强心苷是由强心苷元（cardiac aglycones）与糖二部分组成。,（二）化学结构与分类,强心苷元是甾体衍生物，具有甾体母核，在17位连接一个不饱和内酯环侧链。,1、苷元部分,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,1、苷元部分,1）天然存在的强心苷元的甾体母核B/C环均反式，C/D环顺式，A/B环顺式为主。,（1）甾体母核部分,C10,2）,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,1、苷元部分,（2）不饱和内酯环部分 根据其在甾体母核的C-17位上连接的不饱和内酯环的不 同，可将强心苷元分为两类。,甲型强心苷元,乙型强心苷元,第八章 甾体
4、及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,1、苷元部分,（2）不饱和内酯环部分,1）甲型强心苷元（强心甾烯类）：其基本母核为强心甾，由23个碳原子组成。已知的强心苷元中，绝大多数属于此类。,母核的C-17位上连接的是五元不饱和内酯环（即-内酯），大多为-构型，,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,（2）不饱和内酯环部分,1、苷元部分,3）乙型强心苷元（蟾蜍甾烯类或海葱甾二烯类）：其基本母核为蟾蜍甾或海葱甾，由24个碳原子组成。,母核部分C-17位上连接的是六元环不饱和内酯环（即,-双烯-内酯），为-构型,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学
5、结构与分类,2、糖部分,D-毛地黄糖,除有六碳醛糖（如葡萄糖）、6-去氧糖（如鼠李糖、鸡纳糖（quinovose）、6-去氧糖甲醚（如D-毛地黄糖）和五碳醛糖外，还有仅存于强心苷中特殊的2，6-二去氧糖（D-毛地黄毒糖（D-digitoxose），2，6-二去氧糖甲醚（D-加拿大麻糖（D-cymarose）。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,3糖和强心苷元的连接方式 按与C-3位羟基直接相连的内端糖的种类的不同分为以下三种类型：I型强心苷：苷元-（2，6-二去氧糖）x（D-葡萄糖）y II型强心苷：苷元-（6-去氧糖）x（D-葡萄糖）y III型强心苷：苷元-（
6、D-葡萄糖）y 天然存在的强心苷类以 I 型及II 型较多，III型较少。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,3糖和强心苷元的连接方式,I型强心苷代表化合物：,地高辛,西地兰,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,3糖和强心苷元的连接方式,I型强心苷代表化合物：,毛地黄毒苷,紫花毛地黄苷A,4,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,3糖和强心苷元的连接方式,II型强心苷代表化合物：,黄花夹竹桃糖苷,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,4.强心苷的命名,甲型强心苷元以强心甾（carden
7、olide）为母核命名，乙型强心苷元以海葱甾（scillanoside）或蟾酥甾（bufanolide）为母核命名，前面加上各种取代基的位置及名称。,2）乙型强心苷：乙型强心苷主要存在于百合科、景天科等植物中，如海葱（Scilla maritima）中得到的原海葱苷A、海葱苷A、葡萄糖海葱苷A等。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（二）化学结构与分类,5.实例,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,三、构效关系（一）、强心苷元甾体母核要有一定的立体构型,1、A/B环顺式或反式均有强心活性。2、C/D环必须顺式，若反式则无活性。,（二）、强心苷元上取代基要有一定的立体构型,1、C1
8、7-位不饱和内酯环必须是-构型，若为-构型、或开环或内酯环被氢化或双键位移，则无活性或活性降低同时毒性也降低。2、C14-位-OH必须为-构型，若脱水成双键或成氧桥，则活性降低或消失。,（三）、在苷元或糖上引入乙酰基，活性增强。,（四）、糖,一般由2，6-二去氧糖衍生的苷的活性、毒性大于葡萄糖衍生的苷。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,三、构效关系,（二）、强心苷元上取代基要有一定的立体构型,3.C10-CH3氧化成-CH2OH或CHO后，作用增强，毒性也加大。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,1、性状：强心苷多为无色结晶或无定形粉末，中性物质，有旋光性，C1
9、7 侧链为-构型的味苦，-构型味不苦，但无效。对粘膜有刺激性。,2溶解度,强心苷的溶解性与所连糖的种类和数目有关，一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。,弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1)，亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3:1）。,（一）理化性质,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,强心苷的水溶性由分子中糖的数目、性质、苷元中极性基团(-OH)的多少而决定。,乌本苷虽只有一个糖，但含8个-OH，所以水溶性较大,毛地黄毒苷含3个糖，但只有5个-OH，所以水溶性小,2溶解度,（一）理化性质,第八章 甾体及其苷类 二、强心
10、苷类化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,1、酸催化水解,（1）温和酸水解,mol/L的HCl或H2SO4）在含水醇中经短时间（半小时至数小时）加热回流，,水解特点：1）保持苷元结构。2）水解不完全，只能水解2-去氧糖的苷键，包 括2-去氧糖与苷元、2-去氧糖与2-去氧糖之 间的苷键断裂。3）2-羟基糖苷键不能水解。,因为位的羟基阻碍了苷键原子的质子化，使水解较困难。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,1、酸催化水解,（2）强酸水解,条件：强酸性（3-5%酸水溶液），加热加压回流数小时。,水解特点：1）所有糖均水解 2）苷元上的羟基，发生脱水反应而得不
11、到完整的 原生苷元。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,1、酸催化水解,3）盐酸丙酮水解法(Mannich水解）,条件：强心苷在含1HCL的丙酮溶液中，在20条件下放置约2周。糖分子中的C2-OH和C3-OH与丙酮反应，生成丙酮化物，进而水解。可得到原来的苷元和糖的衍生物。,此法适于对铃蓝毒苷及多数型苷进行水解，可得到原生苷元。多用于单糖苷。,铃蓝毒苷,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,（2）酶水解法 1）含强心苷的植物中均有水解-D-葡萄糖苷键的酶，但无水解-去氧糖苷键的酶存在。所以酶能水解除去强心苷分子中的葡萄
12、糖而保留-去氧糖。,2）酶的水解有一定的专属性。不同性质的酶作用于不同性质的苷键。如：紫花毛地黄叶中存在的紫花苷酶，只能水解紫花毛地黄苷A和B中的Dglc苷键。,另外：毒毛旋花子中含有水解-D-葡萄糖苷酶（-D-glucosidase）和毒毛旋花子双糖酶（strophanthobiase），用他们分别进行酶解，则断裂的位置不同，见下图。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,（2）酶水解法,蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类
13、化合物,四、理化性质,（二）苷键的水解,（2）酶水解法,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（四）、显色反应 1.甾体母核的反应 Liebermann-Burchard反应：2.不饱和内酯环的反应,四、理化性质,甲型强心苷结构中的五元不饱和内酯环在碱性溶液中发生双键移位，产生活性亚甲基，可与某些试剂反应产生颜色。乙型强心苷不发生反应。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（四）、显色反应 2.不饱和内酯环的反应,四、理化性质,1）Legal反应：试剂：亚硝酰铁氰化钠，现象：深红色。,2）Kedde反应试剂：3,5-二硝基苯甲酸，现象：紫红色。,3）Baljet反应试剂：碱性苦味酸，
14、现象：橙色或橙红色,4）Raymond反应：试剂：间-二硝基苯，现象：紫红或蓝,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（四）、显色反应 3.2-去氧糖的反应,四、的理化性质,1)Keller-Kiliani反应（K-K反应）强心苷冰醋酸溶液，加少量FeCl3，沿管壁加浓H2SO4，上层（冰醋酸层）渐呈绿色或蓝绿色，界面颜色随苷元而不同。该反应只对游离2-去氧糖或在此条件下能水解出2-去氧糖的苷显色。,例如：紫花毛地黄苷A和毛地黄毒苷，它们虽都有三分子毛地黄毒糖，但前者的呈色深度为后者的2/3，这是由于前者在此条件下只能水解二分子毛地黄毒糖，另一分子毛地黄毒糖与葡萄糖相连，较难水解而不能褪色
15、。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,（四）、显色反应 3.2-去氧糖的反应,四、的理化性质,3)对-二甲氨基苯甲醛反应：,4)过碘酸-对硝基苯胺反应：现象：黄色,2)Xanthydrol反应强心苷固体少许，加占吨氢醇试剂，加热3分钟，显红色。只要分子中有2-去氧糖，均呈阳性反应。,强心苷醇溶液滴在滤纸上,晾干,喷对-二甲氨基苯甲醛试剂,90 加热30min,灰红色斑点,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(一）提取1.原生苷的提取：新鲜药材为原料，抑制酶的活性。原生苷易溶于水、醇等极性溶剂，难溶于亲脂性溶剂，故用7080EtOH提取。2.次级苷的提取：利用酶的活性
16、，2540进行酶解。次级苷易溶于亲脂性溶剂而难溶于水。一般用CHCl3提取，也可提取原生苷再进行酶解，酶解完全后再用CHCl3萃取。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,1.溶剂法原料如果是种子或含油脂多时。1)先用压榨法或溶剂法脱脂，然后再用醇或稀醇提取。2)也可以先用醇或稀醇提取，提取液浓缩去醇后再以石油醚萃取脱脂，用氯仿-甲醇萃取除去亲水性杂质。见下页流程图。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,1.溶剂法,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,1.溶剂法,如果是药材地上部分，叶绿素含量会比较高
17、，除去方法：,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,1.溶剂法,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,2.铅盐沉淀法 铅盐可与一些成分（黄酮、醌类、多糖、皂苷等）生成沉淀，与强心苷类成分分开。但铅盐与杂质生成的沉淀能吸附强心苷而导致损失。这种吸附和溶液中醇的含量有关。,例如：提取毛地黄强心苷时，水提取液用碱性Pb(AC)2试剂处理，强心苷损失达14，若增加含醇量为40，则并无损失，若醇的量大于50，则纯化效果差。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(二）纯化,3.吸附法：,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物
18、,五、提取分离,(三）分离,1.重结晶法：适用于含量高的强心苷,2.两相溶剂萃取法利用强心苷在两种互不相溶的溶剂中的分配系数不同进行分离。毛花毛地黄中苷A、B、C的分离。,用CHCl3-CH3OH-H2O(5:1:5)为溶剂系统进行两相溶剂萃取（溶液用量为总苷的1000倍）。CHCl3 层：苷A和B；水层：苷C,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,五、提取分离,(三）分离,3.逆流分配法 利用分配系数不同进行分离。,4.色谱法,亲脂性强心苷（亲脂性单糖苷、次级苷、苷元）：利用吸附色谱分离，如硅胶色谱等，用正己烷-乙酸乙酯、氯仿甲醇等梯度洗脱。弱亲脂性强心苷：利用分配色谱进行分离，含水硅胶
19、、硅藻土、纤维素等，常以氯仿-甲醇-水等梯度洗脱。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,六、波谱特征 可以用于区别强心苷的类型,（一）紫外光谱：区别甲型强心苷和乙型强心苷,甲型强心苷（-内酯）：max 220nm(lg:4.34),乙型强心苷（,-双烯-内酯）max 295300nm(lg:3.93）,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,六、波谱特征 可以用于区别强心苷的类型,（二）红外光谱,强心苷红外光谱特征吸收为不饱和内酯环中羰基产生的，一般在1700-1800cm-1有两个羰基吸收。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,六、波谱特征 可以用于区别强心苷的类型,（三）质谱
20、,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,六、波谱特征 可以用于区别强心苷的类型,（四）1H-NMR,对于甲型和乙型强心苷，它们各自的不饱和内酯环的氢谱信息有所差别，而对于苷元中甾核与糖部分的H信息是相似的。,第八章 甾体及其苷类 二、强心苷类化合物,六、波谱特征 可以用于区别强心苷的类型,（四）1H-NMR,苷元：1）C13上-CH3：:1.00 2)C10上CHO:9.510 3）C10上CH2OH:4.05.0 4)C3OH:C3H:3.9,二、强心苷类化合物,三、甾体皂苷类化合物,第八章 甾体及其苷类,一、概述,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,1、含义：甾体皂苷（Ster
21、oidal saponins）是一类由螺烷甾（Spi-rostanes）类化合物与糖结合的苷。2、分布：主要分布在薯蓣科、百合科、玄参科、菝契科、龙舌兰等科植物中。,一、概述,常用的含有甾体皂苷的中药有知母、麦冬、七叶一枝花等。,3、生物活性：,（1）抗生育：杀灭精子、抗早孕,主要用作合成甾体避孕药和激素类药物的原料。,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,一、概述,3、生物活性：,（2）降血糖:伪原知母皂苷A和原知母皂苷A降低胆固醇和免 疫调节。（3）抗真菌、杀虫等。,（4）防治心脑血管疾病：,（5）抗肿瘤：,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,甾体皂苷的皂苷元
22、甾体皂苷元为C-27甾体化合物，基本骨架属于螺甾烷的衍生物。,（一）基本骨架,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（二）分类,依照螺甾烷结构中C25的构型和环合状态，可将其分为四种：,一、根据C25的构型和F环的状态，分为四类：1、螺甾烷醇类（Spirostanols）:C25为S构型2、异螺甾烷醇类（Isospirostanols）:C25为R构型3、呋甾烷醇类（furostanols）:F环为开链式4、变形螺甾烷醇类（pseudo-spirostanols）：F环四氢呋喃环,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（二）分类,1、螺甾烷醇类（Sp
23、irostanols）:C25为S构型,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（二）分类,2、异螺甾烷醇类（Isospirostanols）:C25为R构型,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（二）分类,3、呋甾烷醇类（furostanols）:F环为开链式,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（二）分类,4、变形螺甾烷醇类（pseudo-spirostanols）：F环四氢呋喃环,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（三）结构特点：共有27个碳原子组成。,分子中含有A、B、C、D、E和F 六个环。
24、A、B、C、D环为甾体-环戊烷骈多氢菲，E、F环共用一个碳原子（C-22）以缩酮形式相连接，共同组成螺旋甾烷结构。一般B/C和C/D环稠合为反式，A/B环反式和顺式兼有。分子中含有多个羟基，大多数在C-3上有羟基。E、F环中的C-20、C-22、C-25三个碳原子为手性。,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,二、结构及分类,（四）常见的甾体皂苷元,薯蓣皂苷元,剑麻皂苷元,菝葜皂苷元,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,三、理化性质,1、分子量较大，不易结晶。,2、水溶性：皂苷：可溶于水，易溶于热水，稀醇，几不溶或难溶于石油醚、苯、乙醚等。苷元：可溶于石油醚、CHCl3等亲脂性溶
25、剂中。,3、具表面活性作用，溶血作用（可与胆甾醇形成复合物），但开环裂解的皂苷往往不具有溶血作用。,4、颜色反应：1）醋酐-浓硫酸(Liebermann-Burchard)反应：将试样溶于氯仿，加入浓硫酸-醋酐(1:20)数滴，甾体皂苷最后呈蓝绿色，三萜皂苷只能呈红或紫色。利用此反应可大致区别甾体皂苷和三萜皂苷。,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,三、理化性质,（2）三氯醋酸反应(Rosen-Heimer反应)：将含甾体皂苷样品的氯仿溶液滴在滤纸上，滴加或喷雾三氯醋酸试液，加热至60C显色，生成红色渐变为紫色。此反应也可用于纸色谱显色。三萜皂苷加热至100C显色。利用此反应可大致区别
26、甾体皂苷和三萜皂苷。,4、颜色反应：,5、沉淀反应：可与一些金属盐类产生沉淀，但甾体皂苷必须在碱式Pb(AC)2中才能产生沉淀。,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,四、结构鉴定,1、IR光谱：可用于区别C25的立体异构体。,甾体皂苷在982 cm-1（A带）、920cm-1（B带）、900cm-1(C带)、860cm-1(D带)及有4个吸收峰。,25S型螺甾烷醇类：B带C带（强34倍）25R型异螺甾烷醇类：B带C带（弱2倍）,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,四、结构鉴定,2、1HNMR谱,1）在高场区有4个甲基氢的特征峰。其中18-CH3和19-CH3均为单峰，前者处于较
27、高场；21-CH3，27-CH3均为双峰，后者处于较高场。,2）16-H、26-H是与氧同碳的质子，处于较低场，4ppm左右。,3）27-CH3的化学位移值还因构型不同而有区别。一般情况下，-取向(平伏键，25R型，D系)比-取向(直立键，25S型，L系)处于较高场处。,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,四、结构鉴定,2、1HNMR谱,1.08,0.69,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,四、结构鉴定,2、1HNMR谱,26上两个氢的信号在25R(D-系)异构体中化学位移相似，而在25S(L-系)异构体中差别较大。,例如：bahamgenin（25R型）在CDCl3中测定，C26位两个H的化学位移值都是3.36;而菝葜皂苷元（25S型）的C26位两个H的化学位移值分别为3.30和3.95ppm;,第八章 甾体及其苷类 三、甾体皂苷类化合物,四、结构鉴定,2、13CNMR谱,1)螺甾烷醇类皂苷元的22-C信号大多数情况下出现在109.5 0.1处，这是一个特征信号。,2)比较几种不同构型螺甾皂苷元的13C-NMR谱化学位移可知：5-C和19-C信号受甾体母核构型变化的影响最大。,5-异构体:5-C和19-C信号分别出现在44.9和12.3；5-异构体:5-C和19-C信号分别出现在36.5和23.9。,
