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1、2023吸入一氧化氮用于急性呼吸窘迫综合征亚型的原理和临床应用概述急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的疾病，其特征是弥漫性炎症性肺损伤。自2019年冠状病毒病（新冠肺炎）在全球范围内流行以来，ARDS最常见的病因是严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。新冠肺炎相关ARDS和与其他病因相关的ARDS也被定义为经典ARDS,其死亡率和发病率都很高。由于这些原因，迫切需要有效的治疗干预措施。其中，吸入型一氧化氮（iNO）自1993年以来一直在ARDS患者中进行研究，目前仍在研究中。在这篇综述中，我们旨在通过阐明经典型和新冠肺炎ARDS之间的相似性和差异，描述iNO治疗A
2、RDS的生物学和药理学原理。此后，我们提出了iNO在两种类型的呼吸衰竭的临床实践中使用的可用证据。总的来说，iNO似乎是一种很有前途的药物，因为它可以改善ARDS中报道的通气/灌注不匹配、气体交换障碍和右心室衰竭。此外，在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的特殊情况下，iNO可作为病毒杀灭剂，预防肺部炎症和肺血管血栓形成。然而，目前关于iNO对预后影响的证据有限，临床研究尚未证明在ARDS中给予iNO有任何生存益处。关键词急性呼吸窘迫综合征，新冠肺炎，吸入一氧化氮，SARS-CoV-2病毒介绍急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种不同病因的、危及生命的急性、弥漫性和炎症性肺损伤，其特征是低氧血症和僵硬的
3、肺。每100000人年中有86人患有ARDS入住重症监护邕ICU的患者中有10%-15%患有ARDSo根据疾病的严重程度，死亡率在35%到46%之间。目前，临床诊断是基于柏林定义的，包括急性呼吸窘迫综合征的急性发作、胸部X光检查或CT扫描，肺泡、间质水肿和低氧血症的发展不能完全用心力衰竭来解释。肺损伤开始时，肺组织学表现为弥漫性肺泡损伤，伴有间质水肿和炎症。将近一周后，肺泡细胞发生增殖；一些患者进入恢复期，而另一些患者则进入纤维化阶段。自2019年冠状病毒病（新冠肺炎）大流行对全球卫生保健系统提出挑战以来，冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染所致严重急性呼吸综合征已成为过去几年ARDS最常
4、见的病因之一。降低新冠肺炎死亡率和发病率的迫切性极大地提高了临床研究的数量，并开发了新的临床试验来发现有效的治疗药物。在ARDS的潜在治疗药物中启1993年以来,吸入型一氧化氮iNO）一直在人类ARDS中进行研究。自那以后，iNO被用作ARDS危重患者的抢救疗法，用于那些对推荐的治疗方法（如保护性机械通气和俯卧位）反应有限的患者。在这篇综述中，我们旨在描述支持iNO在ARDS患者中使用的生物学和药理学原理。我们探讨了经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征之间的异同，这可能揭示了iNO治疗ARDS的潜力。止匕外，我们报告了迄今为止在经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者中使用iNO的临床证据。综述方
5、法在Medline数据库中搜索截至2023年2月20日发表的关于ARDS患者使用iNO的临床研究。使用了医学主题词术语一氧化氮、呼吸窘迫综合征和新型冠状病毒肺炎，并考虑了包括根据柏林定义或欧美共识会议ARDS标准定义的ARDS在内的研究。只有两项纳入Cochrane荟萃分析的研究不符合这些标准。优先考虑随机对照试验(RCT)、荟萃分析和指南。当没有这些证据时，就考虑了观察性研究和病例系列。正在进行的临床试验是通过在clinicaltrials.gov上搜索确定的。一氧化氮作为药物名称输入JRDS作为疾病类别输入。随机对照试验优于其他研究设计。在有助于实现审查目标的情况下，纳入实验室研究。由于新
6、冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中iNO的证据主要局限于病例系列或小型观察研究，因此我们将研究范围扩大到与新冠肺炎患者服用iNO有关的研究，而不管呼吸衰竭的严重程度如何。我们还考虑了其他研究参考文献中包含的其他相关文章，但在我们的主要搜索中没有发现这些文章(即滚雪球)。NO的生物学和药理学NO是一种无色无味的气体，由组成型和诱导型NO合成酶在血管内皮细胞中氧化L-精氨酸和L-瓜氨酸内源性产生。NO扩散到血管平滑肌细胞并激活可溶性鸟苜环化酶，该酶催化环磷酸鸟甘（CGMP）的产生。随后，CGMP激活CGMP依赖性蛋白激酶，最终导致细胞内钙减少，从而减轻毛细血管前阻力小动脉的血管平滑肌张力。除了这种血管舒张
7、作用外，NO还被证明可以减少血小板聚集、平滑肌细胞增殖和内皮白细胞结合。吸入时，NO迅速扩散到通气肺区域的肺血管平滑肌细胞中，并对肺血管系统产生血管舒张作用。这种血管舒张作用对通风区域的血管是选择性的，因为这种气体的半衰期很短，为2-6秒。事实上，NO是高度反应性的，它通过血红素部分清除或通过氧化为更稳定的二氧化氮和三氧化二氮而迅速失活，这两种物质缺乏血管舒张特性。目前，iNO仅被美国食品药品监督管理局批准用于治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）,剂量为20ppm,最长14天。然而，它被建议用于治疗各种其他疾病，如缺血/再灌注损伤、肺动脉高压、溶血诱导的血管收缩，34例与体外循环相关的肾功能
8、衰竭，35例与经典型和新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征相关。经典ARDSiNO在经典ARDS中的基本原理ARDS是急性肺损伤的临床后果，其特征是以上皮和内皮损伤为特征的弥漫性肺泡损伤的组织学标志。后者激活凝血级联反应，形成肺毛细血管血栓，并进一步导致右心室后负荷增加。肺损伤破坏了肺气体交换，因为它导致通气/灌注（V/Q）不匹配。缺氧性肺血管系统收缩、高碳酸血症、酸中毒、溶血、血管升压药、体温过低、内皮功能障碍、血管血栓形成、气道塌陷和机械通气期间的过度充气（即气道压力大于毛细管灌注压力）都可能决定肺血管阻力的增加，这在高达25%的ARDS患者中可见。在ARDS的背景下，已经对全身血管舒张剂进行了研究
9、。然而,如果给予全身性血管舒张剂，如NO供体（如硝普钠、硝酸盐、西地那非）或前列环素，则可能会对整个肺血管系统产生不加区分的血管舒张作用。通气和非通气肺区的血管系统都会扩张，通气灌注不匹配会增加，导致呼吸气体交换恶化。相反，iN0可能在ARDS的治疗中发挥作用，因为它决定了通气肺单位血管的选择性舒张从而改善V/Q失配。这种选择性效应是由于iN0的半衰期短。V/Q比的提高将与更好的气体交换有关。止匕外，肺血管舒张功能可能降低肺血管阻力并减少右心室的负荷。此外，iNO的快速失活不会影响全身血管系统，从而防止系统性低血压和随后的器官低灌注和缺血的风险。总的来说，iNO在经典ARDS中可能具有以下潜在
10、的治疗特性：（1）通过将血流转移到通气的肺单位来增强V/Q匹配，从而由于选择性肺血管舒张作用而改善呼吸气体交换；（2）右心室的降负荷和预防其衰竭，因为肺血管舒张决定了肺动脉压（PAP）的降低，然后决定了右心室后负荷的降低；以及（3）由于抗血小板特性而维持未闭肺血管（图1AC）。图1:iNO特性在经典（左侧）和新冠肺炎（右侧）急性呼吸窘迫综合征中发挥作用。在经典的ARDS中,iNO发挥以下特性：（八）由于抗血小板特性而维持未闭肺血管；（B）由于选择性肺血管舒张作用，通过将血流转移到通气的肺单位来增强V/Q匹配，从而改善呼吸气体交换；（C）右心室负荷降低和预防其衰竭，因为肺血管舒张决定了PAP的减
11、少，然后决定了右心室后负荷的减少。在新冠肺炎中，ARDS和经典ARDS-iNO中描述的特性具有以下特性：（D）在炎症诱导的内皮功能障碍（即eNOS功能障碍）存在的情况下，补充内源性NO的耗尽储存；（E）对新型冠状病毒的直接杀病毒活性；（F）免疫调节和减少肺部炎症，并由于抗炎特性预防新型冠状病毒引起的内皮功能障碍。iNO在经典ARDS中的临床应用1993年,Rossaint等人首次在ARDS患者中测试了iNO。考虑到ARDS的肺血管阻力增加和肺内左右分流的关键特征，作者认为iNO会降低PAP,而不会影响全身血液动力学。对10名连续的患者分别给予18和36PPm的iNO40分钟。他们证明，iNO显
12、著降低了PAP从37+/-3降至30+-2mmHg(p=0.008),并将肺内分流从36%+-5%降至31%+-5%(p=0.028)o正如假设的那样，iNO不会改变系统动脉压，心输出量保持不变。此外，在NO给药期间，动脉氧分压与吸入氧分压的比值(Pao2FiO2)从152+/-15mmHg提高到199+/-23mmHg(p=0.008)o通过多重惰性气体消除技术对V/Q分布的分析显示，肺血流量从未通气的肺区域向通气区域重新分布，从而证实了吸入No期间通气灌注匹配的改善。iNO的作用还与系统性血管舒张剂前列环素的作用进行了比较。正如预期的那样，前列环素降低了PAP,但也恶化了肺内分流和气体交换
13、。作者还对纳入研究的10名患者中的7名进行了iNO长期给药测试。iNO以5-20ppm的浓度给药，持续3-53天，持续30分钟/天，当PaO2FiO2升高到250mmHg以上而不吸入NO时停止给药。在间歇给药iNO期间，PAP降低，PaO2FiO2持续改善,而不影响全身血液动力学。后来，同一组研究表明，iNO可降低严重ARDS患者的PAP并改善右心室射血分数(RVEF)。事实上，iNO将平均PAP从33-2降低到28+/-1mmHg（p=0.008）,并将右心室射血分数从28%+-2%增力口至32%+-2%（p=0.005）。同样，Fierobe等人在同一年的一项独立研究中显示了iN0对严重A
14、RDS患者的PAP和RVEF的有益作用。鉴于ARDS患者的肺血流动力学和呼吸气体交换的改善，在14项随机对照试验中测试了iN0,以检测这种治疗对死亡率的影响。这些随机对照试验已纳入1275名成人和儿童参与者的荟萃分析，其中654人接受了iNO。随机对照试验摘要见表1。iNO以5至80PPm的剂量给药，最长30天。分析显示，iNO对长期死亡率（定义为研究中测量的最长死亡率（28-90天）（相对风险RR1.04,95%置信区间CI0.9-1.19;12统计数据=0%）和28天死亡率（RR1.08z95%CI0.92-1.27;12统计学值=0%）均无显著益处。尽管研究人群根据ARDS严重程度（如中
15、度和重度）进行了分类，但未观察到对死亡率的影响。关于生理参数，与对照组相比，iNO给药后24小时，PaO2FiO2增加15.91mmHg,iNO组第1天的平均PAP显著降低1.76mmHgo然而，从第2天到第4天，在生理参数上没有检测到差异。iNO治疗组无呼吸机天数无任何益处。因此，作者得出结论，没有足够的证据表明iNO可以治疗ARDSo止匕外，同样的荟萃分析发现，iNO组的肾功能衰竭在统计学上显著增加（RR1.59,95%CI1.17-2.16;12统计=0%）。由于iNO对死亡率和潜在有害影响的证据有限，美国胸科学会目前治疗ARDS的指南没有对iNO的使用提出任何建议。然而,吸入性血管舒张
16、剂被强调为未来指南迭代中需要解决的问题。相反，英国重症监护医学院指南对在ARDS中使用iNO的建议很弱。然而，尽管iNO不是ARDS患者常规治疗的一部分，但iNO被认为是一种严重低氧血症的恢复策略。iNO在中重度ARDS患者中的使用率在全球范围内为1/10。ARDS是一种异质性临床疾病，可能影响具有不同临床特征和对肺损伤具有潜在不同免疫反应的患者。在Gebistorf等人的荟萃分析中，纳入的随机对照试验评估了iNO在ARDS患者总人群中的作用。然而，iNO是否会在存在（I）ARDS的不同病因中发挥作用；（2）性别；（3）患者合并症和器官功能障碍；（4）管理；或（5）监护限制尚未进行研究。ARD
17、S和患者的特点可能会对iNO的潜在治疗效果产生不同的影响。尽管iNO未能证明在ARDS中对结果具有普遍的临床益处，但它仍可能在选定的患者亚组中发挥作用。目前ARDS的表型是基于相同定义下的不同临床和生物学特征，这可能有助于理解一些药理学临床试验失败的原因。事实上，根据随机化前已知的表型或其他患者特征对试验人群的定义，也称为人群富集，可能会减少人群异质性，增加试验敏感性，并澄清哪些患者可能从包括iNO在内的不同治疗中受益最大。此外，iNO治疗ARDS的其他方面需要澄清。事实上，目前还没有就iNO的剂量达成共识。Iotti等人的一项研究表明，即使在非常低的剂量（0.5ppm）下JNO对ARDS的氧
18、合也有有益的影响，并且在5ppm时观察到平台效应。同样，另一项研究显示z10ppm时对氧合有峰值影响。然而，在其他研究中，iNO的给药浓度高达80ppm,到目前为止，最佳给药尚未确定。此外，iNO治疗的时间和持续时间还有待探索。特别是，iNO可能会随着时间的推移诱导致敏，较低的剂量可能需要几天时间的治疗来获得氧合和平均PAP的相同改善。维持相同的剂量显示出氧合的恶化。因此，总结疾病生物学特征和患者临床特征的ARDS表型iNO剂量和给药时间是一个开放的研究领域，应在未来的临床试验中考虑，以阐明iNO在ARDS中的作用。表1:吸入一氧化氮治疗经典急性呼吸窘迫综合征的随机对照试验Sntdynatnt
19、,NCTSampleTrratmrnlgmup/xtudypttpulafionControlXrtfUPNOduit.ppmEndptnnlMainmultiNeToo2*M8752childreniNOfortheIirM4hor.NoNOforthetirIOChangesinPaOTFK)*rationsthennoiNOfor4hour%4hour.then()for4hoursBmnickirt3”53childreniNOuntildeath,vcndlaarNitnfCn5vro32Hdi八I428.lv.9.l95days(NOfx,or281fay、，placebo.005
20、Davelal.124childrenN()UmllPEEPdecrvuMrdConcare10OlMdPVR/SVR()1andPVRzSVRXUMVto6day、CmHQandfoeIcllngerclLw!77adulUNOfor28(hyoruntilNitrogen125.5.20.DuraiionofmeclunalncMbu(ion40orW)venti4(4W)Db),t%dal.”108childreniNOfor3da尸ir10ProportionofmeetingIrralmenlfailurecriterian*GerUchCtal.”40adulliNO.dailyc
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23、enclinicallyadjustedCOfMroIgroupParkcial*230dultNOorN(H1unjCre$OxyjrefWikwiMdn%rccuncnllungrccrtmcnthnn!nam:PanftmCgPayenetaJ.w,203adu)uNONlln喑Cn10SunivalJndu(mechanical/vcn(ij4xM28dysSchurbeleta!,19adult%iNOfor17hour.thenNlr(cnIO()xyjenalkNiand/thecliniciansdirctonhcmodynaucPanunCleCTaylorrtal16385
24、adultsiNOforuplo28onalcare25-40GasexchangeBettergacxdumgciniNOgroupWcoMrolgroupintbcfir%ldayoftreatmeM新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征中iNO的原理在新冠肺炎的背景下，该病的一个令人担忧的并发症是ARDSo在这种情况下，ARDS的病因是新型冠状病毒感染，它导致了肺炎，在某些情况下，会发展为ARDSo与通常观察到的肺顺应性和低氧血症之间存在线性关系的经典ARDS相反,在新冠肺炎ARDS中，严重低氧血症和肺顺应性之间存在分离。这可以通过肺灌注调节的丧失和缺氧性血管收缩来解释，这会恶化V/Q失调。在这
25、种情况下，iNO可能在改善V/Q失调方面发挥作用,从而改善严重新冠肺炎低氧血症患者的气体交换。事实上，新冠肺炎危重患者的静脉红细胞5-a-亚硝基血红蛋白（HbNO）水平降低，这是内源性NO生物利用度降低的标志，也是严重内皮功能障碍的代表。此外，就PaO2FiO2比率而言，HbNO与呼吸气体交换直接相关。此外，由于严重低氧血症患者很有可能需要体外静脉-静脉膜氧合（V-VECMO）和新冠肺炎患者ICU的高入院率可能决定了资源的有限性，iNO可能是V-VECMO的替代品或肺愈合的桥梁。此外，iNO可能有助于新冠肺炎的治疗，因为它证明具有一些抗病毒活性。体外研究支持了这种潜在作用，其中SARS-CoV
26、感染的细胞暴露于S-亚硝基-N乙酰青霉胺（SNAP）,一种NO供体化合物。SNAP能够抑制新型冠状病毒的复制。另一项研究证实了这种对新型冠状病毒感染的细胞的活性,并证明通过刺激NOS产生的NO确定了相同的抗病毒效果。在暴露于SNAP的新型冠状病毒感染的细胞中也观察到了类似的效果。事实上，SNAP以剂量依赖的方式抑制了新型冠状病毒的复制，并延迟或完全阻止了病毒性细胞病变效应的发展。NO的这种直接抗病毒活性已被证明适用于许多其他病毒，包括呼吸性病毒和非呼吸性病毒。止匕外，NO与其他分子反应产生高活性物质，如三氧化二氮、过氧亚硝酸盐和二氧化氮(NO2)。这些反应性物质可能具有直接的抗病毒作用，尽管氧
27、化应激和细胞毒性可能是一个不利因素。有趣的是，2002年在北京对6名严重急性呼吸综合征患者进行的一项试验表明，与对照组相比，给予高达30ppm的iNO不仅可以改善氧合和减少呼吸支持，而且可以减少肺浸润。此外，Moni等人研究了iNO对低氧新冠肺炎患者病毒清除率的影响。所有接受iNO治疗的患者和72%的对照组在第5天获得了病毒清除率(p0.01)。这些结果可能支持iNO对新型冠状病毒的直接作用以及肺血管舒张作用。除了抗病毒活性外，NO还可以通过诱导免疫细胞活性的抑制来调节病毒感染期间的宿主免疫反应，这可能与对感染的免疫反应不足有关。相反，这种免疫反应调节可以减少炎症介导的组织损伤。此外，从组织病
28、理学角度来看，肺部炎症是新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的关键因素。这种情况会导致内皮炎症、血管炎和血管微血栓。在这种情况下，iNO可以减少内皮损伤和血管血栓形成，这要归功于其抗炎和抗聚集特性以及防止白细胞粘附。事实上，已知iN。通过抑制血小板聚集来增加出血时间，从而对凝血级联反应起作用。这种潜在的不利影响可能对如新冠肺炎的血栓前状态有利。与健康对照组相比，新冠肺炎患者的内源性NO水平也较低。这可以通过内皮氧化应激和SARS-CoV-2对肺部血管紧张素转换酶2受体（ACE-2受体）的抑制来确定。事实上，ACE-2受体参与了一种增强NO产生的代谢途径，具有血管保护作用。因此,iN0可以补贴内源性NO的
29、短缺，并发挥上述有益特性。最后在使用V-VECMO的患者中,可能会出现体外治疗诱导的溶血，游离血红蛋白可能会耗尽内源性NO并导致血管收缩。即使在这种情况下，iNO也可以补充耗尽的内源性NOo综上所述加上经典ARDS-iNO所具有的特性在治疗新冠肺炎ARDS方面可能具有多种潜在益处：（1）对SARS-CoV-2的直接病毒杀灭活性；（2）免疫调节和减少肺部炎症，并通过抗炎特性预防新型冠状病毒引起的内皮功能障碍；和（3）在存在炎症诱导的内皮功能障碍（即内皮NO合酶功能障碍）的情况下，补充内源性NO的耗尽储存（图1D-F）。iNO在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中的临床应用迄今为止，关于iNO在新冠肺炎相
30、关ARDS中的应用的数据有限且相互矛盾。现有证据包括观察性研究，表2中对这些研究进行了总结。由于观察性质和样本量小，所有研究的证据质量都很低，不允许泛化应用，及原因一有效性解释。目前正在进行旨在确定iNO是否能改善新冠肺炎患者的临床病程，并对其安全可行的随机对照试验(NCT04476992、NCT04460183、NCT00438302和NCT04306393)到目前为止，尚未在clinicaltrials.gov上注册任何随机对照试验，其主要终点是监测在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中使用iNO对死亡率的影响。在现有的研究中，iNO的剂量范围从最小Wppm到最大80ppm,并且iNO在不同的时间
31、点开始。插管后，所有患者都接受了传统的保护性机械通气，在某些情况下，在iNO之前进行俯卧位。iNO通常被用作抢救疗法和/或30分钟的测试，以确定哪些患者可以在呼吸气体交换方面受益。根据柏林定义，在所有研究中，患者的PaO2FiO2低于15OmmHg,与中度或重度ARDS一致。一些研究显示动脉氧合改善,而其他研究未发现任何显著差吊图2)。值得注意的是,Tavazzi等人对因新冠肺炎和PaO2FiO2150mmHg而入住ICU的患者给予10PPm的iNOoiNO反应者定义为在iNO给药后30分钟内PaO2FiO2增加20%的患者为65%与无应答者相比应答者在基线时的PaO2FiO2较低分别为70v
32、s134,p0.0001)。有趣的是，与右心室功能正常的患者相比，右心室功能障碍患者的氧合有更大改善的趋势(PaO2FiO2增加24.1%vs3.3%,p=0.069),这表明NO对右心室功能有有益影响。作者认为，在没有右心室功能障碍的患者中，内皮损伤的结果将导致氧合改善有限，这可能导致对NO的敏感性降低。Bonizzoli等人也评估了iNO对新冠肺炎相关ARDS患者右心室的影响。iNO给药后，通过心脏超声确定的右心室功能、大小和PAP没有变化。在一项多中心回顾性倾向评分匹配研究中，Al-Sulaiman等人表明，中位剂量为40(32.5-40.0)ppm的iNO与治疗24小时后氧合参数的改善
33、有关。表2:评估2019年与冠状病毒疾病相关的急性呼吸窘迫综合征或严重肺炎患者吸入一氧化氮的研究Oooooooooo 1816m121086i4 ZA (6HUW) ZOiE、OBdBiwlineAfter N0图2:新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者服用iNO前后PaO2FiO2比值的变化。（A）研究表明，iNO给药后PaO2FiO2比值发生了显著变化。（B）没有显示iNO给药后PaO2FiO2比值发生显著变化的研究。根据原始研究中的数据表示平均值或中位数。一项病例对照研究显示，与新冠肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征患者相比，与新冠肺炎无关的急性呼吸困难综合征患者的反应率更高。事实上，新冠肺炎相关性
34、急性呼吸窘境综合征患者PaO2FiO2改善率为3%,经典型急性呼吸窘态综合征患者为47%o在另一项研究中，Bagate等人发现iNO治疗后的PaO2FiO2比率没有变化，然而，当iNO与阿米三嗪一起给药时，PaO2FiO2比率在102-18OmmHg之间变化（p0.01）。阿米三嗪是一种肺血管收缩剂，可以增强iNO的作用,将血流转移到通气更好的肺区，从而改善V/Q匹配。然而，一项类似的研究发现，iNO和阿米三嗪组合对氧合没有影响。值得注意的是，在这些研究中，N0通常作为在实施保护性机械通气和俯卧位后进行恢复治疗。然而，无论N0治疗的目的是为了在与新冠肺炎相关的ARDS中起到杀毒和抗炎作用，早期
35、应用iNO可能会阻止疾病的进展。当然，有必要进行进一步研究，以明确在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征中启动iNO的正确时间。事实上，iNO可以被认为是自主呼吸患者的一种治疗药物，以防止需要实施机械通气，并加快新冠肺炎的恢复。在这种情况下，对患有新冠肺炎和呼吸急促的自发呼吸患者给予高剂量（160ppm）iNOf每天两次,持续30分钟。iNO降低了缺氧患者的呼吸症状,改善了氧合。iNO也用于20名因严重新冠肺炎住院的孕妇。这些患者有63.2%（95%可信区间36.2%-95.4%;p0.001）与未接受iNO的孕妇相比,无需补充氧气的天数更多，并且没有iNO不良事件的报告。iNO也可通过scue和bri
36、dge的形式给药，允许将ARDS危重患者从社区医院运送到三级监护中心进行治疗。事实上，50名患者在转运过程中使用iNO似乎是可行和安全的，其中39名患者患有新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征。另一系列病例表明，在转运期间使用iNO是可行的。如前所述，由于数据缺乏且质量有限，无法推测iNO对新冠肺炎相关ARDS的疗效。随机对照试验可以确定iNO在这一特定亚型ARDS患者预后中的作用。正在等待一项多中心单盲随机对照试验的结果，该试验旨在确定iNO是否可以改善缺氧性新型冠状病毒患者的动脉氧合（NCT04306393）。此外，在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征人群中也应考虑人群富集的因素，因为初步数据描述了不同的新
37、冠肺炎临床表型，这可能解释了不同的结果，并使研究人群更加均匀。iNO毒性和不良事件除了iNO对ARDS患者的潜在益处外，还应考虑iNO的毒性和不良反应。事实上，iNO可能与超氧化物阴离子发生反应，超氧化物阴离子通常在炎症存在时产生，并产生过氧亚硝酸盐，这是一种高活性氧化剂，反过来能够干扰线粒体呼吸和肺表面活性物质功能。然而，这些影响尚未在人类中得到很好的研究。此外，iNO被氧化为N02,这是一种气道刺激物,可导致肺水肿。N02的暴露限值为5和20ppm,被认为对生命或健康有直接危险。据报道，在343次iNO给药中，接受160PPm间歇性iNO的患者的N02水平为5.6ppmoARDS亚型的吸入
38、一氧化氮然而，这些剂量远远高于ARDS患者通常给予的iNO量。无论是否输送了非常高剂量的iNO,都应测量N02水平。iNO可能具有潜在的致癌作用，因为它可以改变DNA,尽管这一点从未得到证实。iNO促进氧合血红蛋白转化为高铁血红蛋白(MetHb),削弱红细胞向组织释放氧气的能力，并可能导致组织缺氧。通常，在10%的MetHb浓度和高达40ppm的iNO剂量与这种不良反应无关之前，没有临床意义。然而，当MetHb水平高于20%或组织缺氧时，会提示使用亚甲蓝进行治疗，将MetHb降低为血红蛋白。在一项对10项随机对照试验中的1363名ARDS患者进行的荟萃分析中，与安慰剂相比JNO与急性肾损伤风险
39、增加有关(RRl.4,95%CI1.06-1.83)o相反，iNO可以预防与体外循环相关的肾功能衰竭。最后，iNO也可能对患者的血流动力学产生不利影响。与安慰剂治疗的患者相比，系统性低血压在接受iNO治疗的患者中更为常见，并且它可能会增加伴有左心室心力衰竭的患者的左心室充盈压。此外，在经历iNO突然中断的患者中，高达25%的患者会出现肺血管阻力的反弹增加。在这些血液动力学影响的情况下，谨慎的剂量滴定、撒药和/或暂停治疗是必要的。一般来说，如果在iNO治疗过程中出现任何上述不良反应，建议中断iNO给药和支持性护理或特定治疗。iNO输送系统和治疗成本iNO通常通过使用含有NO和氮气混合物的气瓶的系
40、统给予患者。尽管这些系统是可靠的，但它们笨重、昂贵，并且需要供应链和训练有素的医疗保健专业人员。这使得iNO治疗变得昂贵，也是新生儿科用于PPHN的最昂贵的药物。美国PPHNiNO治疗5天的平均费用估计为14000美元。其他iNO递送策略目前正在研究中，包括电NO系统、基于化学的系统、NO释放溶液(NCT04337918xNCT04163978)和纳米颗粒技术(表3)。NO释放解决方案和释放纳米颗粒已被研究用于治疗皮肤感染，并且到目前为止还没有测试这些iNO递送策略在ARDS中的应用。相反，Yu等人开发了一种轻型便携式设备，利用了一种通过脉冲放电从室内空气中产生NO的经济方法。通过经典递送系统
41、和便携式设备对iNO的管理是不同的。事实上，前者使用连续流，而后者使用脉冲流。在连续流动的情况下，气体浓度监测器和流量的连续调整是必要的，以保持浓度恒定，并避免在没有呼吸机流量时N0在呼吸机回路中积聚。脉冲NO给药可以容易地克服这一缺点，因为在每次吸气开始时输送特定剂量的NO,并且它独立于微小的通气和气流。止匕外，NO的脉冲可以使药物的使用量最小化并降低成本。新型便携式设备通过两项探索性研究在人体中进行了测试，证明了其安全性，MetHb和N02水平均未超过安全范围。美国食品药品监督管理局最近批准了另一种电动NO发生器用于PPHNoLovich等人开发了一种NO化学发生器，目前使用该技术的设备可
42、以输送20ppm的NOo需要进一步的研究来确定这些装置在ARDS患者中的可行性和安全性。这样JNO可能会变得更经济，患者和临床医生更容易获得，对医疗保健系统成本的影响更小。此外，iNO的广泛使用可能会促进随机对照试验的启动，以确定该药物是否以及在哪些ARDS患者中受益最大。表3:不同一氧化氮输送系统的作用机制、优点和潜在缺点TypeofdeliverysystemMechanismAdvantagesDisadvantagesNOcylinders4NOispressurizedincylinderswithnitrogenReliable,candeliverCumbersome,expen
43、sive,broadrangeofNOrequiresupplychain,concentrationsandtrainedpersonnel,limitedtohospitalsElectricalNOHigh-voltageelectricitythroughPortableRiskofreleaseofby-productsgeneration*1twometalliceleclrodcsthationizeair,generatingNO,NOj.andozone.Filterandscavengersremovetoxicmetallicproducts,NO，,andozonefr
44、omairionization.Dependentonairflow(i.e.,thehighertheflow,thelowertheamountofNOproduction)ChemicalNOgeneration31GenerationofNO2fromvaporizationofdinitrogcntetroxide,thenreductionofNO2throughascorbicacidtoobtainNO.PortableRequiressupplychainSolutionsSolutionsthatreleaseNOwhenStudiescurrentlylimitedtot
45、opicaladministrationtotreatreleasingNOactivatedbychangeinpHcutaneousinfectionsandprevent/treatmildormoderateCOVID-19(NCT04337918,NCT04163978)NanoparticlesReleaseofNOfromnanoparticlesPotentialapplication:topicaladministrationreleasingNOcontainingNOorprecursorstotreatcutaneousinfections结论iNO在经典ARDS和新冠
46、肺炎相关ARDS中的应用具有强大的生物学和药理学基础。它可以改善通气灌注匹配、呼吸气体交换、降低PAPs并预防或减少右心室衰竭。在新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的特定情况下，它可能会杀灭病毒，并减少肺部炎症和血栓形成的发展。然而，到目前为止，新冠肺炎ARDS亚型的数据有限。iNO未能改善经典ARDS的临床结果，尽管最近表型研究强调的ARDS的异质性可能是一个很有前途的研究领域，以表征可能对N0有反应的潜在ARDS亚型。新冠肺炎疫情突显出迫切需要研究有效的治疗方法，以提高ARDS患者的生存率，并可能防止病情发展到最严重的形式。因此，需要进一步的研究来证明iNO的理论优势。此外,iNO治疗开始的时间以及iNO的最佳持续时间和剂量是一个需要进一步探索的研究领域。
