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1、2023尿结石成石机制一、晶体诱导肾损伤学说晶体在肾滞留的原因之一是肾组织的损伤反应,这个理论最主要的证据是动物模型和组织培养的实验结果。实验诱导的高草酸尿触发肾上皮细胞,致黜胞的损伤，相关酶排出增加，这些酶有N-乙酰-氨基葡萄糖甘酶、-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶。草酸盐诱导损伤主要是通过产生活性氧(ROS)和继发性的脂质过氧化。RoS在正常情况下可以被肾内源性抗氧化物质清除。然而，过度ROS的产生将超过抗氧化系统的负荷，导致氧化应激和肾损伤。除了产生ROS之外，草酸盐还能增加一些尿液大分子的基因表达和产生，如磷脂酰丝氨酸、CD44、骨桥蛋白和透明质酸的生成。这些物质均能调节晶体与肾上皮细胞的粘
2、附。组织培养的结果表明，晶体粘附于损伤的肾上皮细胞，但对正常的髓质内层集合管(IMCD)细胞不粘附。原代培养的IMCD细胞暴露在草酸钙下时，晶体优先粘附于紧密结合比较弱的细胞，此后运用机械损伤MDCK-1细胞实验也产生相似的结论，发现草酸钙晶体特异性的粘附于损伤的和再生的细胞表面，这种粘附被认为是通过晶体结合分子介导的。晶体粘附和沉积诱导肾间质炎症，伴随巨噬细胞的迁移。巨噬细胞释放肿瘤坏死因子C(TNF-),而TNF-a导致一些基质金属蛋白酶(MMP)表达增加。MMP是主要的基质降解酶，在侵蚀动脉粥样硬化斑块中有一定作用。因此有人认为，MMP在侵蚀或溃疡肾乳头表面上皮下沉积中起相似作用，产生结
3、石形成的病灶。尽管这些研究提出了草酸盐在肾结石形成中的作用，但实验使用的晶体诱导肾损伤模型遭致了一些疑问。在最普通的模型中，草酸盐前体-乙二醇（EG）给予大鼠诱导草酸尿，实验动物产生晶体尿和草酸钙沉积，伴随肾小管损伤。这种模型遭到疑问是由于EG的使用会导致多个器官的损伤并且引起代谢性酸中毒，更重要的是，EG的许多其它代谢物对肾上皮能产生损伤。动物模型遭到更大质疑是因为在草酸盐超过生理水平10O倍时能产生细胞损伤。Holmes等研究了人体食用草酸盐引起的血浆和尿液草酸盐变化,他们的报道结果显示，8毫摩尔的草酸盐负荷并不导致急性肾损伤和氧化应激。细胞培养研究已经证实只有在超过生理浓度情况下，草酸盐
4、才对肾小管产生毒性。此项研究草酸盐毒性的模型也遭到了质疑，许多细胞实验用的细胞是肾近段小管细胞而不是集合管的细胞。最后，也许是最重要的一点，至目前尚没有支持晶体诱导肾损伤理论的自发性草酸钙结石人体研究。实际上，Evan等关于草酸钙结石患者肾乳头活检的研究，并没有发现结石形成是草酸盐毒性引起肾上皮损伤的结果。实验模型很好的再现了严重高草酸尿,比如原发性高草酸尿可见的变化，但这仅是自发性草酸钙结石并不常见的一种情况。二、管腔游离颗粒、固定颗粒、游离固定结合型学说1 .游离颗粒型学说游离颗粒型学说认为结石形成的始动因素是由于管液中的草酸钙（CaOx）处于超饱和状态，草酸钙在尿液中一旦成核，其在通过肾
5、脏的其它部分时，可以生长，聚集。此过程发生的如果足够快，一些关键的晶体颗粒就会形成，而且达到足够大，在集合管内受挤压前，就可以在肾小管的一些狭窄处停留。一旦颗粒停留就会持续生长，直到结石的形成，2 .固定颗粒型学说1978年，Finlayson和Reid利用简式的肾脏数学模型进行计算，计算认为在尿通过肾脏的短时间内，上述的过程不可能发生。根据他们的模式，他们认为单一结晶在集合管内受压前，并无足够的时间可形成足够大的颗粒而停留，很小的CaOx的核的形成是因为小管液中的CaOx过度的超饱和，由于结晶的作用或者感染、或其它原因的细胞坏死引起的肾上皮细胞一些位点的损伤,这个损伤点就成为了小管液中的Ca
6、Ox过度的超饱和所析出来的结晶核的粘附点，他们将此称为结石形成的固定颗粒模型。3 .游离固定结合型学说1994年,Kok和Khan重新评估了Finlayson和Reid的结石形成模型并且纠正了一些原始模型中的错误。Kok和Khan又结合了一些新的关于肾小管管径和通过小管尿流率的证据，基于这些修改的模型，他们的结论是：原则上他们依然同意Finlayson和Reid的发现，但他们又认为，在特定的情况下，当CaOX结晶在肾脏内始动后，通过其它部位的肾小管时，结晶可以发生粘附，此时游离颗粒模型也是可行的。KOk和Khan的观点基本上是是游离颗粒模型和固定颗粒模型的结合。Robertson比较上述三个学
7、说，得出这样的结论,在正常情况下，单个晶体在尿液转移的3-4分钟内，其生长到足够大的体积并滞留的可能性非常小，在此过程中，要么是因晶体的聚集（只要有结晶的粘附聚集，游离颗粒模型的机制就可能存在），要么存在一些因素能够延长晶体在尿液转移的时间，否则结晶不可能滞留。Robertson引入了三个新的可能导致晶体通过延迟的流体因素：靠近小管壁的液体阻力；靠近小管壁的颗粒受到的管壁阻力；小管段内颗粒的重力影响。引入这三项因素后，再从数学模型的结果分析，发现游离颗粒和固定颗粒学说都有一定缺陷。三、肾乳头内直小血管的损伤学说1.ow和Stoller介绍了一种新的肾结石形成的学说，他们认为结石的形成是在肾乳头
8、最内区域的直小血管血管内现象。肾乳头的血管系统损伤，继发的修复导致钙化的动脉粥样硬化性反应。钙化逐渐侵蚀到肾乳头Bellini管（BD）,成为结石形成的病灶。另外，一些研究已在肾结石内鉴别出游离性的酯化胆固醇，作者引此作为支持这个理论的根据。这个理论建立在多个流行病学,临床.生理和解剖观察的基础上。然而，尽管这个理论似乎很有吸引力，但是却并没有能被Evan等人在人体结石患者研究中证实。实际上，自发性草酸钙结石患者RandaIl斑发生的部位,乳头组织包括直小血管都是正常的。四.尿液抑制因子不足或异常学说尿液中的成石抑制因子浓度低于正常人,被认为是结石发病机理的一个重要饱和与尿液成机制。Rober
9、tson等认为结石形成取决于两个对立力量的平衡：过石抑制因子。尿液枸椽酸盐是结石形成的抑制剂，通过结合钙降低过饱和并且抑制钙晶体的成核和生长。枸椽酸盐在结石患者的代谢评估中需常规检测，枸椽酸盐值的降低被认为是结石形成风险因素之一。Asplin等研究了男性结石患者和女性结石患者的晶体抑制作用。与正常人相比，男性患者一水草酸钙生长的抑制作用降低，相对于过饱和上限值也降低，然而对一水草酸钙的结晶聚集的抑制并没有明显差异。对女性患者的研究结果显示，相对于过饱和，磷酸钙和草酸钙的过饱和的上限值均降低，这能促进晶体成核从而更易形成结石。但与男性患者相反，与正常人相比,女性患者在一水草酸钙生长的抑制作用方面
10、并没有差异。除了在尿液抑制因子数量上的差异，结石患者在抑制因子质量上也存在不足。比如TH蛋白是一水草酸钙聚集的抑制蛋白，在草酸钙结石患者中,TH蛋白主要以自聚集方式存在，这种方式的存在,降低了TH蛋白本身抑制结晶聚集的功能。对于一水草酸钙结石患者,其肾钙素NC也存在异常，由于肾钙素分子中缺乏Y-竣基谷氨酸，不能抑制一水草酸钙的聚集。除了TH蛋白和肾钙素之外，Suzuki等发现在男性结石患者,结石抑制因子富糖醛酸蛋白（bikunin）发生了变异。由于结石抑制因子数量多，很难确定哪一个是最重要的，因此，目前检测结石抑制因子和抑制因子替代疗法如枸椽酸盐都不是常规肾结石处理的方法，但这一方面具有很大的
11、研究价值。五、肾解剖异常致肾内尿瘀积学说肾内尿瘀积被认为是肾解剖异常患者结石形成的病原学因素。这些解剖异常有肾盂输尿管移行部梗阻,肾盏憩室、马蹄肾、肾积水和髓状海绵肾等。由于肾解剖的变化，导致尿液中晶体滞留，尿液感染风险增加，但肾内尿瘀积作为单一的发病机理仍被质疑。一些研究者发现，这些病人代谢异常在结石发展中作用更突出。Matlaga等人在最近的研究中发现憩室结石患者的尿液风险评估与草酸钙结石相似，提示憩室结石也存在代谢性病因。然而，憩室部尿液草酸钙的过饱和程度明显低于肾盂内尿液，此项结果支持尿瘀积在肾盏憩室部结石发病机理中发挥的作用。因此，解剖异常的患者可能是代谢和肾内尿瘀积共同作用形成肾结
12、石。六、Randall氏斑学说AlexanderRandall对超过100o个非选择性尸体肾乳头进行了检测，他观察到在19.6%个体中肾乳头尖有钙盐沉积。这些被他称作斑块的沉积由磷酸钙组成，位于间质，在管腔内没有发现。Randall猜测，这些斑块的区域是草酸钙生长成石的理想之处。自从RandaIl1940年发现之后，这些斑块在结石病中作用的研究进展缓慢，最大的原因可能是缺乏合适的体内数据。Kuo等在19位结石患者PNL时进行肾乳头和皮质安全性活检,活体肾结石患者组织数据显示，Randall斑在结石发病机理中显示了突出的作用。对肾结石发病机理来说，对特发性草酸钙结石患者的研究十分关键。特发性草酸
13、钙结石患者的定义是,除特发性家族性高钙尿外，患者没有任位J系统性原因而形成草酸钙结石。使用高分辨数码摄像技术观察发现，这些病人均有Randall斑这种不规则的白色的损伤常位于乳头尖部,与Randall起初所述一样。以正常人作为对照组，发现Randall斑在正常人中非常少见。在通过绘制结石和非结石组肾乳头图，用以定量分析斑块覆盖乳头的面积，发现结石组的个体斑块覆盖比率明显高于对照组（7.6%vs.0.5%XEvan等接着以金属置换技术进行组织学检查，发现斑块由钙盐组成，起源于亨氏株细支基底膜。这些沉积一般定位于内髓质间质区，伴随亨氏伴细支到尿路上皮的表面。高分辨图像显示，基底膜上可鉴别出50nm
14、小的晶体，正常出现在亨氏拌细支，与乳头尖间质区1型胶原束紧密相关。七、取向附生学说取向附生学说也是结石形成机制中研究较重要的一项学说之一。取向附生学说实际上是一种特殊的异质成核，它的附生是一个物理过程，指的是如果一个晶体的晶格结构与另外一种相似，第二个晶体可以在第一个晶体上面成核和生长。在某种成分的过饱和尿中存在与其不同的另一种结晶时,如果这两种晶体的晶格相似，那么，在过饱和溶液中，成石成分就会在后者现有的晶面上定向生长，即取向附生，同时，也可根据这种取向附生机制来解释为何尿路结石多为混合成分所组成。取向附生在晶体生长中的作用仍然存在争议，但如果尿液中引起沉淀的盐仍然过饱和，核就会形成更大的晶体。晶体核出现在水溶液中，化学和电的作用导致的晶体间的相互碰撞会引起晶体聚集。成核过程有一个势垒：能越过这个势垒的就可以进行晶体生长了。
