杂环类药物医学.ppt

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1、第八章 杂环类药物的分析,杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物。该类药物种类繁多，本章选择性介绍，吡啶类、喹啉类、托烷类、吩噻嗪类及苯并二氮杂卓类,第一节 吡啶类药物的分析,吡啶（pyridine）,一、典型药物结构及物理性质,均含有氮杂原子不饱和六元环,异烟肼（isoniazid）,无色结晶，或白色结晶性粉末；遇光变质。易溶于水，微溶乙醇，难容乙醚。熔点170-173,尼可刹米（nikethamide）,无色或淡黄色澄明油状液体；遇冷结晶。能与水、乙醇、氯仿、乙醚任意混合。凝点22-24,硝苯地平(Nifedipine),色澄结晶粉末；遇光不稳定。

2、易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇，不溶于水。熔点157-161,异烟腙（ftivazide）,二、化学性质,1.吡啶环的特性 吡啶环或位被羧基衍生物取代，可发生开环反应，用于吡啶类药物的鉴别,2.弱碱性 吡啶环上的氮原子为弱碱性氮原子，其pKb8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别,3.还原性：异烟肼分子结构中，吡啶环的 位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，可被不同的氧化剂氧化。也可与某些羰基试剂发生缩合反应,（一）吡啶环的开环反应,适用于吡啶、未取代，以及、位被羧基衍生物取代的尼可刹米和异烟肼。,1 戊烯二醛反应（Knig反应）,三、鉴别试验,尼可刹米 ChP（2005）【鉴别】取本品 1

3、 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5%苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。,溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，使环上氮原子由3价转变成5价，吡啶环发生水解生成戊烯二醛，在与芳伯胺缩合，生成有色的戊烯二醛衍生物,异烟肼：先将其氧化为异烟酸,2 二硝基氯苯反应,Ch.P 中烟酸的鉴别直接采用该法；异烟肼及尼克刹米须先将烟肼氧化为羧基或酰胺水解为羧基后才能鉴别,（二）酰肼基的反应（异烟肼的鉴别）,1.还原反应）,异烟肼 ChP【鉴别】取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。,2.

4、缩合反应,异烟肼 ChP【鉴别】取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。,（三）.沉淀反应,（1）与氯化汞的反应,本品具有吡啶环的结构，与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。,（2）与铜盐的反应尼可刹米 ChP,【鉴别】取本品 2 滴，加水1 ml，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色配位化合物沉淀。,（四）分解产物的反应,尼可刹米 ChP 尼可刹米是烟酰胺的N位双乙基取代物。与氢氧化钠加热有二乙胺逸出。能使湿

5、润的红色石蕊试纸变蓝色。,【鉴别】取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,（五）紫外吸收光谱特征,丙硫异烟胺 ChP【鉴别】取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。,（六）IR,硝苯地平 ChP【鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱一致。,（七）二氢吡啶的解离反应 二氢吡啶类药物的丙酮或甲醛溶液与碱作用，二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离，发生颜色变化。Ch.P用于硝苯地平的鉴别,溶液显橙红色。,三、有关杂质检查,杂质来源 原料引入

6、、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1.薄层色谱法（TLC）（1）ChP 杂质对照品法,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,（2）BP 游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,2.比浊法 JP 检查方法 灵敏度法 反

7、应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,第二节 喹啉类药物 喹啉类药物含有吡啶与苯稠和而成的喹啉杂环。环上杂原子的反应性能与吡啶相同,代表药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星,一 基本结构与化学性质（一）典型药物的结构,硫酸奎宁,硫酸奎尼丁,HCl H2O,HCl H2O,盐酸环丙沙星,二、化学性质:1.碱性：喹啉环芳环氮碱性较弱，不能与硫酸成盐，脂环氮碱性较强，可与酸成盐。2.旋光性：硫酸奎宁为左旋体，硫酸奎尼丁为右旋体，盐酸环丙沙星无旋光性。3.荧光特性

8、硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。,三.鉴别反应(一)绿奎宁反应 反应机制：奎宁和奎尼丁为6-位含氧喹啉，经氯水（或溴水）氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿色的二醌基亚胺的铵盐。(二)光谱特征 1.紫外吸收光谱特征（Ch.P盐酸环丙沙星的鉴别）2.荧光光谱特征（硫酸奎宁及奎尼丁的鉴别）3.红外吸收光谱特征（硫酸奎宁及盐酸环丙沙星的鉴别）(三)无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀。,四.有关物质检查(一)硫酸奎宁中有关物质检查 有关物质主要是生产过程中产生的中间体及副产物。通过检查酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物质和其他金鸡纳碱等加以控制。

9、1.酸度 本项检查通过测定pH控制酸性物质 2.三氯甲烷-乙醇中不溶物质 本项检查控制药物制备过程中引入的醇不溶性杂质和无机盐。,3.其他金鸡纳碱的检查 主要控制硫酸奎宁中的其他生物碱，采用HPLC和TLC中的主成分自身对照法或对照品对照法。Ch.P TLC法 BP HPLC法,第三节 托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱。现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论,一 基本结构与化学性质（一）典型药物的结构,（二）主要化学性质,1.水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解

10、生成莨菪醇（I）和莨菪酸（II）,2.碱性 阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35.,3.旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为-240至-270，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。,二 鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式为：,鉴别方法

11、：取供试品约10mg,加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2一3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。,（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。,（三）沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。,（四）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱

12、的水溶液，加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。,有关物质检查（一）氢溴酸东莨菪中有关物质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。,根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引人的特殊杂质，通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制。1.酸度 东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为，来控制本品中的酸性杂质。,检查方

13、法：取本品0.l0g，加水2m1溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2一3滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。,2.易氧化物 主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑东茛菪碱及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。检查方法：取本品0.15g，加水5m1溶解后，在15一20加高锰酸钾滴定液（0.02mo1/L)0.05ml，l0min内红色不得完全消失。,3.其他生物碱检查 本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊，瞬间消失。因东莨菪碱在碱

14、性条件下水解，生成异东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发生的浑浊消失。,（二）硫酸阿托品中有关物质检查 本品为消旋体，无旋光性，利用旋光度测定法可对莨菪碱杂质进行检查。,第四节 吩噻嗪类药物的分析,基本结构硫氮杂蒽母核,一、结构与性质,（一）结构分析,1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征,（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色,（3）结构上的差异主要表现在母核2位上 取代基和10位上R取代基的不同。通常为H、Cl、CF3、COCH3、SCH3等。R基团为2-3个碳链的二甲或二乙

15、氨基；或含氮杂环，如哌嗪，吡啶衍生物,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,盐酸二氧丙嗪,（二）性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。205nm、254nm、300nm。最强峰多在 254nm。,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,易被氧化呈色 硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜。随取代基不同，有不同的颜色。,3 易与金属离

16、子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成配合物，氧化产物无此反应。可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。,二、鉴别试验,（一）UV和IR奋乃静 ChP鉴别 取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,（3）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 243 图）一致,（二）显色反应 1.氧化剂氧化显色（反应过程及产物复杂）氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢盐酸氟奋乃静 ChP鉴别 取本品 5mg，加硫酸5ml溶解，即显淡红色，温热后变成红褐色。,吩噻嗪类药物分子结构中的二价硫可与金属钯离子形成红色配合物

17、。而其氧化产物砜和亚砜则无此反应，专属性强。,2.与钯离子络合显色,癸氟奋乃静 ChP 鉴别（2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1%氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,（三）分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP鉴别（1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,三、有关物质检查 1.盐酸异丙嗪有关物质检查 课下阅读自学,第五节 苯并二氮杂卓类药物的分析,该类药物为苯环于含氮杂环稠合而成的有机药

18、物，其中1，4-本并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的看焦虑，抗惊厥药。,（一）母体结构与典型药物,一、结构与性质,硝西泮,氯硝西泮,奥沙西泮,盐酸氟西泮,艾司唑仑,阿普唑仑,（二）主要化学性质,1.七元环的氮原子显弱碱性，可非水滴定含量；2.二氮原子性质不同，不同pH介质中离子化状态不同（质子化、中性、去质子）而影响其UV光谱特征；,3.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。其水解物所呈现的某些特征可用于鉴别及测定,二、鉴别试验,（一）化学反应 1.沉淀反应,氯氮卓【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（91000）10ml 溶解后，加碘化铋钾试液

19、1 滴，即生成橙红色沉淀。,阿普唑仑鉴别（1）取本品约 5mg，加盐酸溶液（91000）2ml 溶解后，分为两份：一份加硅钨酸试液 1 滴，即生成白色沉淀；另一份加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,2.水解后呈芳伯氨基反应 氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮,氯氮卓鉴别（1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（12）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应。,3.硫酸荧光反应,苯丙二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下检视，显不同颜色荧光。,氯氮卓黄色艾司唑仑亮绿色硝西泮淡蓝色,4.分解产物反应,本类药物多为含氯有机化合物，氧瓶燃烧法破坏后，碱液吸收、硝酸酸化

20、，显氯化物反应。,（二）UV 和 IR（三）TLC,三、有关物质的检查,1.地西泮中有关物质的检查 地西泮的原料及片剂 TLC 高低浓度对比法,2.氯氮卓中有关物质的检查 氧化物、氨基物 杂质对照品法 有关物质 参比杂质对照品法 TLC 高低浓度对比法,一、非水碱量法在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。,第六节含量测定,1测定方法 供试品：以消耗标准液8ml计算。溶剂：HAc，一般用量1030ml，滴定剂：0.1mol/L HClO4/无水HAc 溶液 指示剂：结

21、晶紫 做空白试验,2问题讨论 适用范围Kb10-8的有机碱盐。,Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10-12 选醋酐作溶剂,HA不同，对滴定反应的影响也不同。,有机弱碱盐的酸根影响,置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.,HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3 水中酸强度相等。,gHAc中酸强度不相同.HClO4HBr H2SO4 HClHNO3其它弱酸,a.氢卤酸盐的测定,氢卤酸HAc中酸性较强，对滴定有影响。,排除方法：,加入过量的HgAc2/HAc溶液,b.硫酸盐的测定（以硫酸奎宁的测定

22、为例）直接滴定法 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。,两个N原子喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱喹核N，属于脂环族N，碱性较强,在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即,在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢离子，即,奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：,滴定反应如下：,+3HClO4,+,用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是13,硫酸奎宁片的测定 需先经碱化处理，生成奎宁游离碱，然后用高氯酸滴定液滴定，此时硫酸奎宁与高氯酸反应的化学计量摩尔比为14,用HClO4直接滴定硫酸阿托品,硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：,反应的摩尔比是11,终点指示方法最常用的指

23、示剂是 结晶紫 Crystal Violet（CV）,紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。,注意事项a.水分的影响及排除HAc和HClO4中都含有一定量的水分,排除法：配制时，根据HAc和HClO4含水量，加入计算量的醋酐。费休氏（Fischer）水分测定法准确测出gHAc和HClO4中含水量，准确加入醋酐。,b.标准溶液的稳定性 水的膨胀系数是0.2110-3/C HAc膨胀系数是1.110-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。测定样品与标定标准溶液时温度不同，应对浓度进行校正。,其中：0.0011：gHAc的膨胀系数 t0和t1：标定标准溶液和测定样品

24、时的温度 F0和F1：t0和t1所对应的标准溶液的F值,说明：t1-t010C或贮存时间超过30天则在临用前必须重新标定标准溶液的浓度。,校正公式：,二 氧化还原滴定法（1）溴酸钾法 ChP原料及制剂,反应摩尔比 32,取本品约 0.2g，精密称定，置 100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25m1，加水50m1、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mo1/L）缓缓滴定（温度保持在1825）至粉红色消失。每1ml的溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。,（2）铈量法如硝苯地平与硫酸铈的化学及两比 1:2,优点：

25、硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,比色法(一)、酸性染料比色法1原理:在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子结合成阳离子,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱阳离子定量地结合成有色离子对，有色离子对可被有机溶剂萃取进行比色分析测定。,溴麝香草酚蓝(BTB)brom thymol bluepH 6.07.6（黄蓝）,2常用酸性染料,溴甲酚绿(BCG)brom cresol greenpH 3.65.2（黄蓝）,溴酚蓝(BPB)bromophenol bluepH 3.84.6（黄紫）,3影响因

26、素最主要条件是水相的pH。要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。,pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HIn,pH（碱性）In-，BH+BH+In-，有机溶剂提取的是B,还应注意以下几方面酸性染料的选择及浓度选择有机溶剂的选择水分影响的排除酸性染料中有色杂质的排除,(二).钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH=20.1值的溶液中形成红色的配合物，在500nm附近有最大吸收，借以进行比色测定。,钯离子只与未氧化的硫配合，而硫被氧化为砜和亚砜时，则

27、不与钯离子配位。利用空白对照法可以排除氧化产物不干扰准确测定未被氧化的吩噻嗪药物含量。USP采用此法对奋乃静注射液，糖浆及片剂的含量测定。,四 分光光度法（一）直接分光度法（二）萃取后分光光度法（三）萃取-双波长分光光度法（四）二阶导数分光光度法,（一）直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪=910，即可计算优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中注意问题：避光、防止氧化。,（二）萃取后分光光度法：某些制剂由于有干扰不能采用直接分光光度法，对此，可以进行萃取后的分光光度法。,盐酸氯丙嗪注射液,（三）萃

28、取双波长分光光度法（1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,五 HPLC法 注意事项：由于空间位阻，烷基硅烷键和硅胶表面的硅烷基未全部硅烷化，分离时这些硅烷基可与碱性杂环药物发生

29、吸附和离子交换作用，造成拖尾、分离效能下降、保留时间过程、甚至不能被洗脱。解决办法：在流通相中加入含氮碱性竞争试剂扫尾剂以抑制拖尾现象，常用扫尾剂：醋酸氨、三乙胺、二乙胺、乙腈,1.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥,2用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应,3.异烟肼的测定方法为A.溴酸钾滴定法B.溴量法C.TLCD.NaNO2E.比色法,4.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮,5.能和硫酸铜及硫氰酸铵

30、反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E,6.经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼,7.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体,8.可用于异烟肼鉴别的反应有A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应,（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法 盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max 243nm）对测定的干扰，测定波

31、长改为299nm（为108）。,同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（为915）；注射液测定波长改为306nm（为115）。,2.萃取后分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液,3.二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm谷254nm距离，标准曲线法定量,4.萃取双波长分光光度法（1）原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即，而待测组

32、分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,（4）应用 萃取 除去抗氧剂的干扰,双波长分光光度法测定 排除氧化产物的干扰 测定波长 254nm 参比波长 277nm 对照法定量,（三）铈量法,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,（四）比色法 1.钯离子比色

33、法,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定,2.铁盐比色法,95：131盐酸氯丙嗪的含量测定方法有A.中和法B.非水滴定法C.紫外法 D.旋光法E.铈量法,99x：87.中国药典（1995年版）对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用299nm波长处测定，其原因是 A.299nm处是它的最大吸收波长 B.为了排除其氧化产物的干扰 C.为了排除抗氧剂的干扰 D在299nm处，它的吸收系数最大 E.在其他波长处，因其无明显吸收,99x：78.有氧化产物存在时，吩噻嗪类药物的鉴别或含量测定方法为A.非水溶液滴定法B.紫外分光光度法C.荧光分光光度

34、法D.钯离子比色法E.pH指示剂吸收度比值法,例1.中国药典(2000年版)中地西泮原料药中2-甲氨基-5-氯二苯酮的检查法为A.TLCB.HPLCC.GCD.沉淀法E.显色法,例2.检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为A.杂质的标准溶液B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液D.供试液的稀释溶液E.对照溶液,例3.某药物于酸性溶液中，加硫酸铈试液则产生红色，继续滴加硫酸铈试液，红色由浅变深，继由深又变浅直至红色消失，该药物应为A.雌二醇B.氯丙嗪C.诺氟沙星D.硫酸镁E.苯巴比妥钠,例4.吩噻嗪类药物与钯离子反应，需在以下哪种酸性条件下进行A.pH4B.pH33.5C.pH20.1

35、D.pH1E.pH5,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料（二）紫外分光光度法,（三）比色法 1.地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法,2.地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法,3.氯氮卓经酸水解后的重氮化偶合比色测定法,（四）HPLC 1.地西泮注射液的 HPLC 法 内标法加校正因子定量 2.三唑仑的 HPLC 法 内标法加校正因子定量,97：116120 A.氯氮卓（利眠宁）B地西泮（安定）C两者均能 D.两者均不能 97：116分子母核属于苯并二氮杂卓 97：117用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应 97：118水解后呈芳伯胺反应 97：119与三氯化锑反应生成紫红色 97：120溶于硫酸后，在紫外光下显黄绿色荧光,(C),（C）,（A）,（D）,（B）,99：85.硫酸荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光 B.橙色荧光C.黄绿色荧光 D.淡蓝色荧光E.紫色荧色,例1.某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为A.氯氮卓B.地西泮C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林E.尼可刹米,例2.某药物经酸水解后可用重氮化偶合反应鉴别，此药物是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C,