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1、抗心力衰竭药 Drugs used for heart failure,医学部药理学系盛瑞,高血压,冠心病,慢性心瓣膜病,先天性心脏病,心肌病心肌炎,缺血性心脏病,心力衰竭(heart failure,HF）,美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。中国：心衰占心血管病住院率的20%，病死率达到40%。A highly lethal condition with a 1-year mortality rate is about 50%.5-year mortality rate is about 90%.,心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤,心力衰竭(heart
2、failure,HF）,又叫慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency），是由多病因所致的心脏收缩功能降低和障碍，导致心输出量(cardiac output)降低，机体的组织供氧和代谢的血液供应明显减少，不能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。常伴有显著的静脉系统充血状态，因此又叫充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF）,心脏收缩心脏舒张,体循环淤血肺循环淤血,心输出量,组织血液灌流不足,静脉淤血,冠脉血流量加重心衰心率心肌耗氧量肾血流量尿量,肾淤血：下肢水肿，颈V怒张肝淤血：肝脾水肿，肝腹水胃肠淤血：胃肠道症状
3、,肺水肿，咳嗽端坐呼吸，呼吸困难,CHF临床表现,Pathophysiology,神经内分泌变化,交感神经系统激活RAAS激活其他神经内分泌系统精氨酸加压素(AVP)增多内皮素(enclothelin,ET)增多肿瘤坏死因子(TNF-)增多白介素(Interleukin,IL)增多肾上腺髓质(adrenomedullin,AM)增多EDRF(NO)减少,Adr,1,R,Gs,AC,ATP,cAMP,5,-,AMP,心肌,PDE,心肌肾上腺素受体信号转导,促进Ca2+内流,正性肌力作用,心衰时受体信号转导变化,1受体下调1受体与兴奋性Gs脱耦联,心脏重构（remodeling，心脏构型重建）,I
4、t is the most important intrinsic compensatory mechanism in CHF.It refers to the slow dilation and structural changes occurred in the stressed myocardium,including myocytes hypertrophy,proliferation of connective tissue cells(fibroblasts)and myocardial fibrosis.After an initial beneficial effect,myo
5、cardial remodeling can lead to ischemic changes,impairment of diastolic filling,and myocytes apoptosis.Angiotensin II and aldosterone can cause myocardial remodeling during CHF.CHF发病的内源性机制,基本病理生理学Pathophysiology,神经内分泌变化交感神经系统激活RAAS系统激活心肌受体信号转导下调心脏构型重建(remodeling),positive inotropic agents:Cardiac gl
6、ycosides,RAASinhibitors,diuretics,-blockers,vasodilators,RAASinhibitors,-blockers,治疗CHF药物分类Classification,作用于受体的药物受体阻断药：拉贝洛尔，卡维地洛受体激动剂：多巴酚丁胺，扎莫特罗减负荷药RAAS抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利血管紧张素（AT1）受体阻断药：氯沙坦利尿药：氢氯噻嗪，呋噻米扩血管药：硝普钠，硝酸酯，肼屈嗪，哌唑嗪强心苷（甙）类：地高辛非苷类正性肌力药：氨力农，左西孟旦,强心苷类(cardiac glycosides),又称洋地黄类(digitalis)药
7、物来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等,强心苷类(cardiac glycosides),内酯环,甾核,苷元,Sugar,常用药,洋地黄毒苷（digitoxin）长效地高辛（digoxin）中效毛花苷丙(cedilanide)去乙酰毛花苷（deslanoside）短效毒毛花苷 K（strophanthin K）脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同,d,药理作用Pharmacological action,正性肌力作用负性频率作用负性传导作用对心电图的影响其他对神经和内分泌系统的作用治疗量增强迷走，抑制交感大剂量激活交感直接收缩血管作用，降低CHF外周
8、阻力利尿作用,迷走作用,正性肌力作用特点,Positive inotropic action使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量,Molecular structure of Na+-K+ATPase,Na+-Ca2+exchanger,SR,0,1,2,3,4,3Na+,2K+,Na+,Na+,Ca2+,contractility,Ca2+i,Na+i,K+i,(-),Digoxin,Ca2+,Mechanisms of action:Inhibition of Na+-K+-ATPase,Na+-K+ATP ase,Ca2+i,总结,Digoxin
9、,抑制,心肌细胞膜Na+-K+-ATP 酶(强心苷受体),Na+i,Na+-Ca2+交换机制,细胞内可利用Ca2+,心肌收缩力,Ca2+i,肌浆网释放Ca2+(以钙释钙),负性频率作用negative chronotropic action,降低交感神经活性增强迷走神经活性,心率,有利于心脏休息延长舒张期，CO冠脉血流量增多,对心肌电生理特性的影响,增强迷走神经活性心房，房室结降低窦房结自律性减慢房室结传导负性传导作用缩短心房ERP直接抑制 Na-K-ATP 酶心室，浦肯野纤维提高浦肯野纤维自律性缩短浦肯野纤维 ERP,中毒时可引起各种心律失常,DADs,Mechanisms Digoxin(
10、)Na+-K+-ATPase Ca2+i,K+i Ca overload,resting potential Ventricular automaticity,ventricular ERP Delayed afterdepolarization Ventricular arrhythmias,地高辛对心肌电生理的作用,对心电图影响,T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状P-R间期延长Q-T间期缩短P-P间隔延长,其他作用,对神经和内分泌系统的作用治疗量增强迷走，抑制交感作用大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常对血管作用直接收缩血管平滑肌被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力,利尿作用Diureti
11、c action,间接作用 正性肌力作用肾血流量增加直接作用 抑制肾小管Na-K-ATPase,药理作用Pharmacological action,正性肌力作用减慢心率作用负性传导作用对心电图的影响其他对神经和内分泌系统的作用治疗量增强迷走，抑制交感大剂量激活交感直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力利尿作用,迷走作用,临床作用Clinical application,慢性心功能不全某些心律失常心房颤动 心房扑动,慢性心功能不全,治疗CHF机制正性肌力作用负性频率作用疗效评价首选用于伴房颤CHF瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之
12、CHF效差对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效,Atrial flutter:250-300 beats/min（F wave）,Atrial fibrillation:400-600 beats/min（f wave）,治疗心律失常,心房纤颤400-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导心室率心房扑动250-400次/分（F波）强心苷心房ERP扑动变颤动心室率阵发性室上性心动过速（现已少用)禁用于室性心律失常,不良反应Adverse effects,安全范围窄，个体差异大胃肠道反应 恶心，呕吐，腹泻常见的最早的中毒症状中枢神经系统反应色视症，谵妄视觉障碍是重要的中毒先兆
13、症状心脏毒性反应最严重，危险的不良反应,心脏毒性反应-各种心律失常,窦性心动过缓：中毒先兆症状房室传导阻滞快速型心律失常室性早搏：中毒先兆症状二联律，三联律室速、室颤,中毒防治-预防,避免中毒诱发因素低血钾警惕中毒先兆症状，及时停药停药指征腹泻色视，谵妄早搏心率60次/min,（排钾性利尿药),中毒防治-治疗,快速型心律失常氯化钾：ivgtt，po，预防低血钾与强心苷竞争Na-K-ATPase禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏苯妥英钠与强心苷竞争Na-K-ATPase改善传导利多卡因：室性心动过速，心室颤动缓慢型心律失常阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞,DIC（1997年）6801例 平
14、均随访37月（28-58月）窦性心律心功能级（50%）；级（2）ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂加用地高辛组心衰住院率降低28%(P0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为30%,洋地黄治疗CHF的应用及评价,非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)氨力农(amrinone)米力农(milrinone)左西孟旦(levosimendan)依诺昔酮维司力农匹莫苯,钙增敏剂,受体激动药,多巴酚丁胺(dobutamine)，多巴胺，异布帕明扎莫特罗(xamoterol),ATP,cAMP,5-AMP,AC,受体激动药,PDEI,抑制,PDE,促进Ca2+内流,副作用多，
15、易使病情恶化，仅供短期静脉给药用,正性肌力药物的临床试验,PROMISE trial1088例-级NYHA 米力农PRIME 1906例-级NYHA 异布帕明均因治疗组死亡率显著增加而提前中止试验,药物发展史与治疗史,1.洋地黄时期 2.利尿药时期3.血管舒张药时期4.新的正性肌力药时期,20世纪九十年代，CHF药物治疗的两大里程碑,慢性心功能不全,RAAS激活,交感神经激活,受体阻断药,治疗CHF的作用机制,对神经内分泌的作用抑制交感神经作用和上调受体抑制RAAS的激活改善血流动力学减轻心脏前后负荷减慢心率，改善心肌供氧改善心功能抗心律失常和抗心肌缺血作用,肾上腺素受体阻断药,临床应用扩张型
16、心肌病伴缺血，心律失常CHF注意事项观察时间长，3个月小剂量开始，逐渐加量严重心动过缓、左心功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。,肾上腺素受体阻断药卡维地洛(carvedilol),阻断，1受体，抗氧化作用美国FDA第一个批准上市的用于治疗CHF的 受体阻断药,angiotensinogen,Ang I,Ang II,AT1-R,renin,ACE,chymase,bradykinin,Inactive products,RAASinhibitors,Cell proliferation&hypertrophy,NO,PGI2,Kinin B2-R,vasoconstr
17、iction,aldosterone,Water and sodium retention,AT1-blockers,ACEI,remikerin,spironolactone,RAAS Inhibitors,Angiotensin Converting enzyme inhibitors(ACEI)Captopril,enalaprilAngII receptor(AT1)blockersLosartan,valsartanAldosterone antagonistsSpironolacton,血管紧张素转化酶抑制药（angiotensin converting enzyme inhibi
18、tors,ACEI）,卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)雷米普利(ramipril)赖诺普利(lysinopril)培哚普利(perindopril)贝那普利(benazapril)西拉普利(cilazapril)福辛普利(fosinopril),作用机制-抑制血管紧张素转化酶,阻止Ang 生成及作用扩张血管减少醛固酮释放，排钠利尿阻止心血管病理性重构保存缓激肽活性缓激肽舒张血管，心血管保护作用缓激肽降低血糖抑制交感神经递质释放清除自由基,治疗CHF作用机制,改善血流动力学降低前负荷，后负荷，增加心输出量抑制和逆转心血管重构抑制交感神经活性作用对肾脏的保护作用降低肾血
19、管阻力，增加肾血流量,ACEI治疗CHF的临床疗效,治疗CHF基础药，常与利尿药，地高辛合用提高CHF病人的运动耐力和生活质量逆转和防止左心室肥厚提高CHF病人的生存率,血管紧张素受体（AT1）阻断药,氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsartan)厄贝沙坦(irbesartan)作用特点：对缓激肽没有影响 阻断各种途径产生的AngII,利尿药,轻度CHF单独应用噻嗪类利尿药（对伴水肿或明显瘀血者）中度CHF口服袢利尿药或噻嗪类与保钾利尿药合用严重CHF、CHF急性发作、急性肺水肿静脉注射呋噻米使用方法：小剂量，注意补钾,扩血管药,硝酸酯类扩张静脉动脉硝酸异山梨醇酯硝酸甘油肼屈嗪扩张动脉
20、静脉哌唑嗪动脉、静脉均衡扩张,扩血管药,外周阻力,血压,交感活性,肾素活性,扩血管药,扩张静脉,回心血量,前负荷,扩张动脉,后负荷,治疗CHF,缺点,钙拮抗药,不是常规用药，适用于继发于冠心病、高血压和舒张功能障碍的心衰常用药非洛地平、氨氯地平,心衰治疗模式的转变,长期的、修复性的策略,改变衰竭心脏的生物学特性改善长期预后,短期血流动力学效应,Summary,Pathophysiological mechanismsNeurohormonal response:sympathetic and RAAS activation Down-regulation of 1-Gs systemMyoca
21、rdial remodelingCardiac glycosidesTypical positive inotropic agentsInhibiting Na-K-ATPaseRAAS inhibitorsNeurohormonal,hemodynamics,remodelingACEI the first line therapy of CHFAT1 blockers and spironolatone,Summary,DiureticsReduce sodium and water retentionLow efficacy diuretics:Counteract K+loss-receptor blockersInitiated with low dosesVasodilators,calcium channel blockers,untypical positive inotropic agentsNot routine use for treating CHF,思考题,治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？试述强心苷正性肌力作用及作用机理试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？如何防治强心苷中毒？试述ACEI和受体阻滞剂治疗心衰药理学基础？,
