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1、2012年特发性间质性肺炎国际多学科分类新标准,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾病的临床行为分类生物标志物,已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病,特发性间质性肺炎（IIP）,肉芽肿所致DPLD，如结节病,其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症,特发性肺纤维化（IPF/UIP）,除 IPF 以外的特发性间质性肺炎,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）,隐原性机化性肺炎（COP）,脱屑型间质性肺炎（DIP）,急性间质性肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP
2、）,淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,弥漫性肺间质疾病（DPLD）,ATS/ERS statement:AJRCCM 2002;165:277,2012年ATSERS新修订的IIP的分类：多学科诊断,主要的特发性间质性肺炎特发性肺纤维化（IPF）特发性非特异性间质性肺炎（NSIP）呼吸性细支气管炎并间质性肺病（RB-ILD）脱屑型间质性肺炎（DIP）隐源性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（AIP）罕见的特发性间质性肺炎特发性淋巴细胞型间质性肺炎（LIP）特发性胸膜肺弹力纤维增生症（PPFE）不可分类的特发性间质性肺炎,未能分类的IIP,约占IIP的1030；主要包括以下情况：(1)临床、影像、病
3、理学资料不全，不足以确定类型。(2)临床、影像、病理存在明显不一致的情况：经治疗后，某些间质性肺炎的影像和病理学发生巨大变化时，如某些活检确诊的DIP患者接受糖皮质激素治疗后，影像学遗留类似NSIP的表现；新的类型或已知类型的特殊变异，难以用2002年IIP指南的分型进行评价时，如患者以机化性肺炎的表现为主，但同时存在肺间质纤维化的表现；同一个患者多次高分辨率CT和(或)病理学表现不一致，从而难以确定其具体类型。,修订后IIP分类标准的主要更新,1.提出对于IPF患者，不再使用隐源性致纤维化性肺泡炎的称谓，IPF是这类疾病的唯一的临床诊断用语；2.确定NSIP是一种独立的疾病，而不再作为“临时
4、性”的诊断；3.将IIP分为主要IIP、罕见IIP和未能分类的IIP；4.定义了2种罕见的病理类型：急性纤维素性机化性肺炎(AFOP)和细支气管中心性间质性肺炎；5.主要IIP分为慢性致纤维化性间质性肺炎、吸烟相关性间质性肺炎和急性/亚急性间质性肺炎；6.新增了以IIP疾病行为特征为标准的临床分类；7.总结了IIP的分子生物学和基因学的研究成果。,新分类方案与2002年IIP专家共识的区别,(1)重申特发性NSIP(iNSIP)是一种独立的IIP类型；(2)收集了更多的吸烟相关性间质性肺疾病的信息，如肺气肿合并肺纤维化(CEPF)；(3)认为IPF的自然病程多种多样，可以表现为长期稳定、缓慢进
5、展或快速进展，且病程中可出现急性加重；(4)对慢性间质性肺疾病的“急性加重”有了较明确的定义和描述；(5)首次明确提出部分IIP患者的病理表现难以归入现有的IIP类型(不能分类的原因主要是病理表现为混合类型)；(6)提出了IIP的临床分类，尤其是对于没有肺组织病理支持和胸部高分辨率CT不符合某一典型的IIP影像学表现时；(7)提出了一种新的IIP类型-特发性胸膜肺弹性纤维增生症；(8)某些分子生物学标志物和基因学研究结果可能对IIP的分类和诊断有一定作用。,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾
6、病的临床行为分类生物标志物,2002年以来关于IIP的主要研究进展,多学科讨论的诊断方法 多学科包括呼吸科医生、放射科医生，必要时还需要有病理科医生 多学科讨论时必须结合患者的临床表现、职业暴露史、吸烟史、合并症、肺功能以及实验室检查结果等临床资料和影像学资料。通过结合临床和影像资料可更好地决定哪些部位的活检更有意义，哪些患者不需要进行肺活检。若病理科医生出具了某些病理诊断，如NSIP或机化性肺炎(OP)，则临床医生需要进一步去寻找一些潜在的因素，如是否存在过敏性肺泡炎(HP)、胶原血管病以及某些药物导致的肺损伤等。,放射科医师,间质性肺炎的诊断模式（CRP）,病理科医师,诊断,呼吸内科医师,
7、风湿科医师,呼唤多学科合作,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾病的临床行为分类生物标志物,过敏性肺炎（HP）,HP诊断标准：特异性抗原接触、运动时呼吸困难、肺吸气末爆裂音、淋巴细胞肺泡炎（BAL);支持HP诊断的依据：反复发热、胸部X线显示浸润性阴影、DLco减少、农民肺沉淀抗体（+）、肺活检证实有肉芽肿形成（一般不要求）、脱离致病环境后病情减轻。若HRCT表现为小叶中心型的小结节影、马赛克样的空气潴留征以及病变以上肺分布为著等，则更倾向于HP的诊断；若病理表现为病变沿小气道中心分布、不典型
8、的肉芽肿，则提示HP。,胶原血管病(CVD),CVD是某些病理类型的间质性肺炎的常见病因，如NSIP。综合临床表现、血清学检查、胸部HRCT及病理学检查可能有助于鉴别IIP和CVD相关性ILD(CVD-ILD)。对IPF的诊断评估需要安排血清学检查辅助鉴别诊断排除CVD。大部分NSIP患者有某些倾向于CVD的表现，但又不足以诊断某一明确的CVD；这种情况下，仍应考虑属于IIP范畴，即诊断为NSIP。,家族性间质性肺炎(FIP),约220的IIP病例可同时发生于同一家族的不同成员。约20的FIP的发生与TPC(1)、SFTPA(1)、TERT(15)和TERC(1)等端粒酶基因位点突变相关。约8
9、0的FIP患者的家系图表现为垂直传递，提示该疾病可能与某一常染色体显性遗传相关。,多种类型并存,部分患者具有多种类型的放射学和(或)病理学表现。同一块活检组织或同一患者不同部位的肺活检组织可能存在多种类型的病理表现。同一患者的HRCT类型和肺活检病理类型不一致。许多吸烟者可能同时存在多种HRCT表现类型和肺活检组织学类型，如可能同时存在PLCH、RB、DIP、CPFE等。,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾病的临床行为分类生物标志物,慢性致纤维化性IIPs,特发性肺纤维化（IPF）,2011
10、年发表了关于IPF诊断和处理的循证指南。HRCT是IPF诊断路径中的一个基本组成部分。1.病变主要位于胸膜下及肺基底部；2.网状影；3.蜂窝影，伴或不伴牵引性支气管扩张；4.无不符合UIP 型的任何一项，包括：病变主要分布于上、中肺；病变主要沿血管支气管束分布；广泛的磨玻璃影（范围超过网状影）；丰富的微结节影（两侧，以上叶分布为主）；散在的囊状影（多发、双侧、远离蜂窝肺区域）；弥漫性马赛克征空气潴留（双侧，三个肺叶或更多肺叶受累）；支气管肺段肺叶实变。,IPF的诊断标准,(1)除外导致ILD的其他已知病因；(2)在HRCT表现为UIP型时不必进行外科肺活检；(3)对于已接受外科肺活检的患者，则
11、需要符合特定的HRCT表现和肺部组织病理学表现的组合时才能诊断IPF。肺活检病理表现为UIP型，而HRCT为非典型的UIP表现时(如广泛的磨玻璃影、结节影或马赛克征)，通过多学科讨论，仍有部分病例诊断为IPF。,HRCT结合组织学表现诊断IPF,2008年ATS工作组制定了NSIP的诊断标准。专家组认为iNSIP是IIP的一个亚型。NSIP的病理表现除了见于IIP中外，还可以出现在CVD-ILD、药物性肺损伤、HP以及一些家族性肺纤维化中。最常见的HRCT异常表现为双肺磨玻璃影；75的NSIP患者会出现不规则网格影伴牵拉性支气管扩张。NSIP患者的肺组织学表现为不同程度的间质炎症和纤维化，上述
12、病变在肺内分布呈现均一性。,非特异性间质性肺炎(NSIP),非特异性间质性肺炎(NSIP),分为：细胞型、纤维化型及混合型以磨玻璃样变或片状实变为主而未合并牵引性支气管扩张时,相当于组织学的“活动性”或“细胞性”病变,对糖皮质激素的治疗反应良好,预后较好以不规则线状、网状影和蜂窝样变为主时,提示病变以纤维化为主,通常对糖皮质激素治疗无效,预后较差,图 IPF患者，两肺外周可见胸膜下网状影和蜂窝影，右肺门旁可见磨玻璃影，左肺可见牵引性支气管扩张（箭）。图IPF患者，HRCT显示典型的UIP型，即病变位于胸膜下及肺基底部，可见网状影和蜂窝影。图IPF患者，HRCT显示病变位于胸膜下及肺基底部，可见
13、网状影，但无明显蜂窝影。图NSIP患者，HRCT 显示两下肺胸膜下磨玻璃影，小叶间隔增厚，伴牵引性支气管扩张。图NSIP患者，HRCT 显示两下肺网状影，后胸膜下相对正常，有助于与IPF相鉴别。图RB-ILD 患者，HRCT 显示两肺磨玻璃影及小叶中心小结节（箭）。,NSIP的HRCT特点,磨玻璃样改变(100%)网状阴影(30%)实变(40-70%)牵拉性支气管扩张蜂窝肺(25%)双侧、对称、不均一基底部、周围分布多见,吸烟相关性间质性肺炎,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RB-ILD）,RB常见于吸烟者的肺组织病理中，为人体对吸烟的一种生理反应；但若在肺内分布广泛，且出现明显的临床症状和肺功
14、能异常时则为RB-ILD。特征性的HRCT表现是磨玻璃样影和小叶中心性结节。支气管肺泡灌洗液中有巨噬细胞增多，且没有明显的淋巴细胞增多就可以临床诊断该病。RB-ILD的预后呈现多样性，部分患者在戒烟后肺部病变仍会继续进展。,ground-glass opacitiesand centrilobular nodules,脱屑型间质性肺炎（DIP）,主要见于4050岁的吸烟者，但少数患者可无吸烟史。组织学特征性：远端气腔的大量巨噬细胞聚集并弥漫受累，肺泡间隔的浆细胞浸润并增厚，但纤维化不明显。HRCT特征：均可见磨玻璃影，主要位于肺外围且中下肺更为多见；少数患者可呈灶性分布或弥漫分布。DIP对皮质
15、激素治疗有效，预后良好。,急性或亚急性IIPs,隐源性机化性肺炎(COP),亚急性起病，病程较短(中位病期3个月)，伴有不同程度的咳嗽和呼吸困难。特征性的HRCT表现是胸膜下、细支气管周围的片状或带状实变，病变常常呈现游走性，还常伴有磨玻璃样影、反晕征(或者环礁征)。病理表现为肺泡管和肺泡的机化，伴或不伴有细支气管腔内息肉状实变。大多数的COP患者经口服糖皮质激素可完全康复，但容易复发。,急性间质性肺炎（AIP）,特发性与ARDS相似，通常数天内发病；病因不明，通常发生在先前健康的人；病理组织学表现为弥漫性肺泡损伤，间质水肿,肺泡内透明膜形成,随后出现成纤维细胞增生和间质纤维化；HRCT表现为
16、双肺斑片状磨玻璃影及网格影，机化期可出现支气管血管束的扭曲变形和牵拉性支气管扩张；预后差。,IPF急性加重,1个月内呼吸困难急剧恶化肺生理指标恶化，PaO2在原有水平下降10mmHg或氧合指数10%。HRCT表现为网格影或蜂窝影的背景上新出现双侧磨玻璃影和(或)实变影；病理上多表现为UIP和DAD混合存在，机化和明显的成纤维细胞灶也被视为急性加重的成分。除外感染、左心衰竭和其他可导致急件肺损伤的可能原因。,罕见的IIPs,特发性淋巴细胞间质性肺炎(LIP),特发性LIP很罕见，大多LIP是继发性。HRCT呈磨玻璃样改变,常出现网格状影，部分可出现明显的囊泡影。组织学表现为肺间质弥漫性淋巴细胞浸
17、润。预后呈多样性。,特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症(PPFE),PPFE的中位发病年龄是57岁，无性别差异。约半数患者会出现反复肺部感染，易并发气胸。表现为上肺分布为主的胸膜和胸膜下肺实质的纤维化。HRCT表现为胸膜下致密实变影，伴有牵拉性支气管扩张、肺结构扭曲变形及上肺容积减低。病理上纤维化的成分为弹力纤维并伴有肺泡内纤维化。60的患者病情逐渐进展，约40的患者最终死于该病。,罕见的组织学类型目前尚不能作为IIP的新的独立亚型,急性纤维素性和机化性肺炎(AFOP),AFOP可能是临床表现类似DAD和OP的一种特殊的病理类型；HRCT主要表现是双肺基底段的渗出影，伴有部分实变；肺组织病理主要表
18、现为肺泡腔内纤维素的沉积及机化性肺炎，没有透明膜形成。AFOP可以是特发性的，也可以继发于CVD、HP或药物性肺病。,气道中心性间质纤维化,病因不明，性质不清，女性多见；以慢性咳嗽和缓慢进展的呼吸困难为主要症状；肺功能显示限制性通气功能障碍；支气管肺泡灌洗液有轻到中度的淋巴细胞增加，病理特点为以膜性及呼吸性细支气管为中心的间质纤维化和细支气管上皮化生；影像学表现为弥漫性网状结节影，伴气道壁增厚以及周围纤维化；激素治疗效果差预后不佳。,ACIF,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾病的临床行为分
19、类生物标志物,疾病的临床行为分类,尤其适用于不能分类的IIP亚型及某些lIP类型(如NSIP)，下述的5种临床行为都可能出现于上述同一IIP亚型中。这种临床行为分类是IIP分类标准的一个补充，不能将其作为推迟外科肺活检的理由，因为推迟外科肺活检可能增加外科手术并发症的风险，也可能导致不合理的治疗。这一分类系统还需要进一步的临床验证来证实临床相关性和实用性。,临床分类方案,根据以下因素提出这一分类方案：(1)在IIP中，某些类型可通过多学科讨论明确该疾病的临床行为，例如IPF；但是部分IIP亚型(如NSIP)的临床行为多样；(2)基于肺功能和(或)HRCT来判断疾病严重程度，某些重症NSIP病例
20、常常表现为进行性进展的不可逆性病程；(3)通过HRCT和肺活检表现来综合判断IIP病例潜在的可逆性和不可逆性临床病程；(4)这种分类仅判断疾病的短期临床行为；针对每个具体的病例，应根据病程中的病情变化及时评估疾病的临床行为分类,IPF的治疗现状UIP 的临床特征和预后与其他 IIP 有着显著的差异，而治疗上也有差别；临床上将 UIP 从NSIP 和DIP 等中区分开十分必要。药物有皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒药物和抗纤维化制剂等：Cycolophosphamide 环磷酰胺 Azathioprine 硫唑嘌呤 Methotrexate 氨甲喋呤 干扰素-1(Ziesche N Engl J M
21、ed 1999)Perfenidone(Raghu AJRCCM 1999)N-乙酰半胱胺酸（IFIGENIA study 2000),1.糖皮质激素：泼尼松每日0.5mg/kg，口服4周；然后每日0.25mg/kg，口服8周，继之减量至0.125mg/kg，至少维持1年，如减量过程中病情反复，宜再次加大剂量以控制病情，若仍有效可维持治疗2年，部分患者可能更长。2硫唑嘌呤：按每日23 mg/kg 给药。开始剂量为2550mg/d口服，之后每714天增加25mg，直至最大剂量150mg/d。3.环磷酰胺：按每日2 mg/kg 给药。开始剂量为2550mg/d口服，之后每周增加25mg，直至最大剂
22、量150mg/d。,IPF的治疗,抗炎治疗可能获益的患者,少数病人在治疗初期可能有效；诊断不清时试验治疗进行观察；病情急性加重时；症状明显恶化时的冲击治疗；缓解咳嗽症状。,IPF抗炎治疗的争议,较少的患者对治疗有一定的反应，治疗反应多为一过性的；存活率无明显改善；长期治疗副反应大等原因。,非IPF的IIPs的治疗,除AIP外，非IPF的IIPs的治疗反应均较好目前无统一的治疗方案，主要参照IPF的治疗方案。,内 容,新标准中IIP分类的主要修订内容2002年以来关于IIP的主要研究进展IIP的主要鉴别诊断2002年以来各种类型IIP的研究进展疾病的临床行为分类生物标志物,生物标记物,IPF患者血清中SP-A和SP-D水平显著升高；其高水平的血清DNA水平也有助于鉴别IPF与非IPF。NSIP患者的肺和支气管肺泡灌洗液呈现辅助T细胞1(Th1)优势的特点，而在IPF患者中却呈现以趋化因子受体-7(CCR-7)及CCL-7升高为特点的Th2样反应。,谢谢！,
