生物制药细胞因子.ppt

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1、 Introduction of Cytokines Classification of CKs Biological Activities of CKs Cytokine Receptor(CKR)Clinical Application of CKs,Cytokines,细胞因子,.Introduction of cytokine(CK),A.Biological propertiesB.Secretory featureC.CKs network,1.Conception of CK,2.Common properties of CKs,-由免疫细胞及非免疫细胞 经刺激而合成、分泌的一类

2、具有多 种生物活性的小分子蛋白质,细胞因子的来源,活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。某些肿瘤细胞。,细胞因子分布,多数细胞因子是以可溶性蛋白的形式分布于组织间质和体液中，但某些细胞因子如TNF可以跨膜分子形式表达于产生细胞的表面。,5,细胞因子的结构,6,通过受体发挥作用,一、研究简史,第一个时期：5070年代中期,1974细胞因子,1957Isaacs发现IFN,1962巨噬细胞移动抑制因子,1969单核因子，淋巴因子,第二个时期：70年代中后期80年代初期,一、研究简史,

3、主要问题：一种因子多种名称一种作用一种因子,重点研究了其产生及其靶细胞、性质、作用、检测方法,1979年，统一命名白细胞介素,二、细胞因子的共同特性,（一）结构特点:*属低分子量（6-60kD）的多肽或糖蛋白*分型：分泌型和跨膜型（TNF；TGF-；SCF）*存在形式：单体(IL-1,2等)；二聚体（IL-5，12）；三聚体（TNF).,功能与调节免疫应答、造血功能和炎症反应有关。3.作用方式:自分泌、旁分泌和内分泌；,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于比邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子分泌的方式,11,CKs的

4、共同特性及作用特点1.高效性：靶细胞-受体；高亲和力结合2.分泌性：旁分泌、自分泌、内分泌；短时自限3.多效性：一CK多靶多效4.重叠性：多CK一靶一效5.协同性：一CK强化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.网络性：多CK互相平衡8.同源性和多源性,12,IL-2 IFN-TNF-,细胞因子的同源性与多源性,IFN-,T细胞,T细胞,NK细胞,13,IL-4,肥大细胞,Th细胞,细胞因子的多效性,14,细胞因子的协同性,IL-4IL-5,15,细胞因子的重叠性,IL-2IL-4IL-5,重叠性IL-2,4,7,9,12 T细胞增殖,双向性 抗肿瘤 适量 TNF 过量 BSS(细菌性脓毒 血

5、症休克),协同作用 IL-1 IL-4 B 细胞增殖,拮抗作用 IFN-+LAK细胞增殖 TGF-,多效性,IFN-,LAK,B,Th2,NK,增殖,分化,分泌活性,杀伤活性,(IL-1+IL-4),多效性,重叠性,协同,拮抗,Cascade induction,CK介导免疫细胞间的通讯,(1)直接(direct):,表面分子,(2)间接(indirect):,19,Cytokines,growth factors and hormone signal transduction pathways,21,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等，IL-2能诱生T

6、NF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达：IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度，细胞因子与生物活性 之间的相互影响。B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。,22,细胞因子间可相互诱生：IL-1能诱生IFN、IL-1、IL-2、IL-4等；IL-2能诱生TNF、IL-2、LT等。细胞因子可调节细胞因子受体的表达 IL-1、IL-5、IL-6等可促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体的密度。细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞因子的协同作用或彼此调节

7、。,网络性,NK1+T,IL-4,骨髓基质细胞,IL-1 IL-6 IL-7 SCF,造血干细胞,IL-1 IL-6 IL-11 TNF-a GM-CSF G-CMF M-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1 IL-8 TNF-a,IL-1 TNF-a,IL-10 IL-4,IL-4 IL-6,IL-10 IL-13 IL-4 TGF-b,IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2 IFN-g,IL-10 IL-13 IL-4,NK 细胞,IFN-g,IL-2,IL-2 IFN-g,IL-2,IL

8、-2 IL-12,G-CMF IFN-g GM-CSF,IL-12,IL-1 TNF-a TGF-b PDGF FGF,M-CSF GM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下 丘 脑,IL-1 TNF-a,M-CSF GM-CSF,IL-1 IL-6 TNF-a,IL-4,IL-6,IL-4,26,细胞因子的主要生物学作用 抗感染和抗肿瘤作用免疫调节作用、参与细胞凋亡刺激造血细胞增埴分化促进各种细胞的生长和分化参与和调节炎症反应细胞异常可导致疾病的发生,活化作用 旁路刺激作用 抑制作用 诱导调亡,27,促进免疫细胞的分化,三 细胞因子的功能分类,白细胞介素(interleukin,IL)干扰素(I

9、nterferon,IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生长因子(Growth factor,GF)趋化因子(chemokine CK),白细胞介素(Interleukin,IL),IL-1,1 产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等2 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应.及造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。3 种类：IL-1-IL-30,表4-1 白细胞介素的特性（IL）,32,IL-1与临床,（1）发热：IL

10、-1是一种内源性热原质（endogenous pyrogen),引起发热与内毒素不同，IL-1对热敏感，反复注射不产生耐受。IL-1引起发热的机理之一，可能是IL-1促进单核-巨噬细胞释放PGE2，刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热和感染性休克。阿斯匹林、消炎痛等抑制PGE2的合成，可作为解热剂。,33,（2）促进肝细胞合成急性期蛋白（APP，acute phase protein)：如C-反应蛋白、酸性糖蛋白（-acid glycoprotein，AGP）以及某些补体的组分，有利于机体抵抗病原微生物，是非特异性防御因素之一。（3）对间质细胞和其它细胞的作用：类风湿关节炎，关节囊内巨噬细胞受到刺

11、激和活化后可分泌IL-1，刺激滑膜/软骨/成纤维细胞分泌大量PGE2、胶原酶和中性蛋白酶等；导致关节中的胶原组织降解，骨质吸收，局部血管通透性增加，直接参与关节的病理损伤。,34,（4）抗肿瘤作用：由于IL-1能协同IL-2、IFN-诱导CTL和NK细胞的杀伤活性，促进杀伤细胞IL-2受体的表达以及成纤维细胞分泌IL-6，因此具有抗肿瘤作用。临床已试用IL-1治疗肿瘤。（5）抗放射作用（radioprotective)：小鼠注射IL-1 100ng在950R照射条件下，可提高白细胞水平，延长存活时间，能预防放疗造成的骨髓抑制。临床上已试用IL-1治疗骨髓移植。最近在动物实验中发现IL-1能降低

12、血糖水平，有可能成为治疗糖尿病的新药。,35,3.与IL-1有关的疾病,36,在某些白血病患者的血清和尿中以及单核细胞培养上清中，发现一种多肽性质的IL-1特异性抑制因子，称为IL-1受体拮抗物(IL-1RA,interleukin 1 receptor antagonist)又称IL-1受体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein,IRAP)。,4.IL-1受体拮抗物,37,IL-2,1.发现与命名 1976年Morgan等，发现小鼠脾细胞培养上清中含有一种刺激胸腺细胞生长的因子，由于这种因子能促进和维持T细胞长期培养，称为T细胞生长因子（t cell gr

13、owth factor,TCGF）；1979年统一命名为白细胞介素2（interleukin 2,IL-2)。,IL-2生物学效应,促进细胞活化增殖,增强细胞活性,促进细胞增殖和分泌抗体,39,40,3.与IL-2产生和表达异常有关的疾病,41,IL-2R,成年人T细胞白血病发生机制,白细胞介素的特性（IL）,白细胞介素的特性（IL）,47,48,49,50,细胞因子在TH细胞分化中的作用,干扰素(Interferon,IFN),具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。能刺激多种细胞（单核巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞）产生一种糖蛋白I型干扰素：IFN-,IFN-,IFN-;产生细胞：白细胞、成纤

14、维细胞、病毒感染细胞等；作用：抗病毒。IFN-是最早发现的细胞因子。应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS,II型干扰素：IFN-；产生细胞：活化T细胞和NK细胞；作用：重要的免疫调节功能。,V,吸附病毒的膜片,病毒繁殖被抑制,IFN的发现,刺激细胞产生抑制蛋白激活因子,抗病毒蛋白酶,抑制生物合成,I 型干扰素产生以及作用机理示意图,干扰素,激活干扰素基因,具有种属特异性,抗病毒蛋白酶基因活化,干扰素抗病毒作用的机理抑制病毒蛋白生物合成,干扰素,表1,干扰素生产车间,临床上常用的干扰素有哪些制剂,自然干扰素 人体淋巴母细胞样多亚型天然干扰素（IFN-N1），葛兰素威康公司（英国）生产，商品名为

15、惠福仁。人体白细胞重组干扰素 IFN1b：世界上第一个采用中国人干扰素基因克隆和表达的IFN1b型干扰素，商品名为赛若金，深圳科兴生物制品有限公司生产IFN-2a：罗氏公司（瑞士）生产的罗扰素；沈阳三生公司生产的因特芬；辽宁卫星生物研究所生产的迪恩安。IFN2b：先灵葆雅（美国）公司生产的干扰素；天津华立达公司生产的安福隆；安徽安科公司生产的安达芬。复合干扰素 安进公司（美国）生产的复合干扰素C-IFN，商品名为干复津。其为针对治疗目的而设计的一种非人体能自然产生的生物合成干扰素。,干扰素-/的生理作用,干扰素-/的生理作用主要有：广谱的抗病毒作用；抑制某些细胞的生长，如抑制成纤维细胞、上皮细

16、胞、内皮细胞和造血细胞的增殖；免疫调节作用；抑制和杀伤肿瘤细胞。干扰素制剂有自然的和重组的两类。临床应用的干扰素主要是从大肠杆菌中获得的基因重组蛋白，仅表现单一亚型，如-1b。干扰素的临床应用于：1.治疗病毒性感染，干扰素对乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以及病毒性感冒均有一定疗效。2.治疗肿瘤，干扰素对多种肿瘤近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。,干扰素的抗病毒(HBV)作用机制,干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的信号传到细核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质。（其中最重要的标志性的两种蛋白质就是PK

17、R和25OAS）。1通过这些蛋白质，干扰素可以刺激细胞产生一种RNA酶，这种RNA酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的RNA或单链DNA，直接降低病毒的产生干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，使病毒量下降。干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免疫清除期后，将有助于细胞毒性的T淋巴细胞将感染的肝细胞清除，同时一起将cccDNA清除。这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的肝细胞发生凋亡等等。,干扰素有哪些不良反应,1、发热：治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减

18、轻或消失；2、感冒样综合征：多在注射后24个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛和消化系统症状，如恶心、食欲不振、腹泻及呕吐。治疗23次后逐渐减轻。对感冒样综合征可于注射后2小时，给扑热息痛等解热镇痛剂，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。3、骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数3.0109/L或中性粒细胞计数1.5109/L，或血小板计数40109/L时，需停药，并严密观察，对症治疗，注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。4、神经系统症状：如失眠、焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病

19、。出现抑郁及精神病症状应停药。5、少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这些疾病和症状时，应停药观察。6、诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和型糖尿病等，停药可减轻。,生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF)血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)成纤维

20、细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF)神经生长因子(nerve growth factor,NGF)血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor,PDGF)肝细胞生长因子（hepatic growth factor,HGF),肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF：活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素 TNF：活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。TNF-和TNF-共用受体，功能相似，直接诱导肿瘤细胞凋亡；引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克。

21、,肿瘤坏死家族细胞因子,表2,68,表.TNF与L-1、IL-6的生物学性质比较,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用（1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞（2）激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥作用（3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死 2 免疫调节作用（1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等（2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应（3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,TNF的生物学活性,3 促进炎症反应（1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌IL-1、IL-8等炎症分子和趋化因子（3）增强中性粒细

22、胞和单核吞噬细胞的吞噬功能4 抗病毒作用（1）类似于IFN的作用（2）直接杀伤病毒感染细胞,5 致热作用 内热性热源质(1)直接作用于下丘脑体温调节中枢（2）刺激巨噬细胞释放IL-16 引发恶液质 由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱 表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,肿瘤坏死因子的应用研究,动物实验和临床实验表明，TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作用；(但是副作用较大。TNF的副作用包括发热、头痛、恶心、呕吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高剂量时可导致休克、肾功能不全和DIC形成等)。静脉注射rhTNF可使部分肿瘤缩小，但是副作用大，人体很难受瘤内注射可在局部出现坏死，且副作用较

23、轻，对某些肿瘤的治疗效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌、胃癌、肝癌等，并使转移性大肠癌腹水减少。将其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗肿瘤药物与TNF联合应用，既可减少各种药物的用量、降低毒副作用，又可提高疗效，不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外，由于TNF对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性，在40条件下杀瘤活性最强，因此结合温热疗法可能有助于降低TNF用量，增加疗效,分类粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceop

24、hage-CSF,GM-CSF)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生成因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF):,能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。,75,M,增加M,集落形成实验 半固体琼脂糖(0.3%)培养系统,集落刺激因子的作用,80,G-CSF的靶细胞及其作用,81,G-CSF、GM-CSF与中性粒细胞,趋化因子(Chemokine,CK),趋化因子（chemokines,chemo

25、attractant cytokines，CK）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。功能：招募血液中的单核细胞、中性粒细胞,淋巴细胞等进入感染发生部位。,根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC（）趋化因子；CC（）趋化因子；C（）趋化因子；CX3C（）趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,趋化因子,表4,转化生长因子,为同源二聚体，MW25kD产生细胞：正常细胞和肿瘤细胞,TGF-b的生物学活性在体内能促进细胞外基质再生、调节炎症反应、抑制免疫和调节肿瘤生长 可用于治疗多种溃疡和促进创伤恢复。,生长因子（growth factor，GF）包括

26、 1.TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子-)；2.EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子)；3.FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子)；4.NGF(nerve growth factor，神经生长因子)；5.PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子)；6.VEGF(vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子)等。,(二)TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞

27、来源 T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑 肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,92,第四节 细胞因子受体,从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区

28、组成。,93,94,一、分类1.I型细胞因子受体家族：（造血因子受体家族）2.型细胞因子受体家族：（干扰素受体家族）3.型细胞因子受体家族：（肿瘤坏死因子受体家族）4.趋化性细胞因子受体（CKR）家族：,CC C C,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G 蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I类细胞因子受体,II类细胞因子受体,TNF-R,趋化因子受体,IL-1 M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素,IFN-a

29、 IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF）FAS,IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,细胞因子受体分类,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族(1)结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,2.型细胞因子受体家族(造血因子受体家族)（1）结构特点 膜外区近氨基端有二个不连续保守半 胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括 IL-2、IL-3、IL-4、

30、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。3.型细胞因子受体家族(干扰素受体家族)（1）结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。（2）成员包括 I 型、II型IFN的受体。,4.型细胞因子受体家族(TNF/NGF受体家族)（1）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括 TNF受体、NGF受体、Fas蛋白及 CD40分子。5.趋化因子受体家族(G蛋白偶联受体家族)（1）结构特点 含有7个疏水性跨膜区(-螺旋结 构)，胞质区与G蛋白(结合GTP的蛋白)结合，将 信号转导入细胞内部。（2）成员包括 CXCR

31、-结合CXC型趋化因子（如 IL-8）CCR-结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,表7-10：CC家族趋化因子受体及与其相作用配体,MCP-1,MCP-3,MCP-5,MIP-1,MIP-1,RANTES,101,免疫球蛋白基因超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。I型细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。II型细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。III型细胞因子受体家族：有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联GTP结合蛋白而发挥生物学效应,（二）分子

32、结构,102,二、细胞因子受体的结构特征,1、多亚单位受体2、共用亚单位,细胞因子受体共同链,两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链,低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，高亲和力受体）。,1.肽链组成(1)一条肽链-如EPO、G-CSF的受体及趋化因子 受体家族成员；(2)二条肽链-如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链-如IL-2及IL-15的受体。,2共同信号链(或共同亚单位)(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位 1)链（c）IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15

33、的受体共有；2)链 IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130 IL-6、IL-12的受体共有。,IL-2受体 IL-2受体由3条肽链组成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）,108,IL-4R,IL-15R,IL-2R,IL-9R,链,链,链,链,109,IL-6R,IL-7R,IL-2R,IL-11R,链,链,链,链,链,链,链,gp130,gp130,110,3.可溶性细胞因子受体 1）作为相应细胞因子的运载体 2）与膜受体竞争配体,4.细胞因子受体拮抗剂 例如IL-1R,可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式：存在 血清、尿液等体液 大部分为膜受体脱落，

34、如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子的作用。与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用”,细胞因子检测常用方法,生物活性检测法(biossay)-检测细胞因子 的生物学活性免疫学检测法(immnuossay)-检测细胞因子蛋白质的抗原特性分子生物学检测法-检测细胞因子的mRNA表达,细胞因子的生物学特性,由激活的细胞产生的小分子糖蛋白,多源性和多效性,必须与靶细胞表面的C

35、K受体结合,分泌合成过程是严格自我调控的短暂过程,局效性和高效性,非特异性与双重性,生物学活性：（1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用（2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。（3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用（5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。（6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复,(一)介导天然免疫,此类细胞因子主要由单核巨噬细胞分

36、泌,表现为抗病毒和细菌感染的作用.抗病毒的细胞因子:IFN/;IL-12;IL-15抑制和排除细菌的细胞因子(前炎症细胞因子):TNF;IL-1;IL-6;趋化性细胞因子IL-10:天然免疫的负调节因子.,(二)介导和调节特异性免疫应答,调节淋巴 细胞的激活,生 长,分化和效应。,(三)诱导凋亡,IL-2诱导抗原活化的T细胞凋亡,限制免疫应答的强度TNF诱导肿瘤细胞凋亡,SCF(stem cell factor)GM-CSF;G-CSF;M-CSFEPO(erythropoietin)IL-4;IL-7;IL-11TPO(thrombopoietin),(四)刺激造血,细胞因子与治疗,（一）细

37、胞因子补充和添加疗法 通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，从而抗御和治疗疾病。目前已有多种细胞因子（多为基因重组产品）试用于临床治疗，经大量临床资料验证，以下几种细胞因子的临床适应症比较明确，临床疗效比较肯定。（二）细胞因子阻断和拮抗疗法 其基本原理是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合及受体后信号传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥。该疗法适用于自身免疫性病、移植排序反应、感染性休克等的治疗。例如抗TNF单克隆抗体可以减轻甚至阻断感染性休克的发生，IL-1受体拮抗剂对于炎症、自身免疫性疾病等具有较好的治疗效果。,细胞因子补充和添加疗法,IF

38、N 不同型别的IFN各有其独特的性质和生物学活性。IFN-主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。IFN-对于病毒性肝炎（主要是慢性活动性肝炎）、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎等有较好疗效。IFN-对于血液系统恶性疾病如毛细胞白血病（有效率达80%以上）等疗效较显著，但对实体肿瘤的疗效较差。虽然IFN-的免疫调节作用强于IFN-，但其治疗肿瘤的效果弱于IFN-，目前有人应用IFN-治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿取得了一定疗效。IL-2 目前多将IL-2与LAD/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌有较显著的疗效，应用IL-2（或与IFN合用）治疗感染疾病亦取得了一定

39、疗效。TNf 由于其全身应用副作用严重且疗效差，目前多倾向将其局部应用如瘤灶内注射治疗某些肿瘤和直肠癌 CSF 目前主要应用GM-CSF和G-CSF治疗各种粒细胞低下患者。应用EPO治疗肾性贫血取得了非常显著的疗效。,细胞因子的应用,细胞因子有广泛的生物学作用,是重要的生物应答调节剂(biological response modifier,BRM),用于治疗某些疾病.国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有:EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-11等,感染性疾病:IFN,TNF单抗,重组IL-1R拮抗剂肿瘤:IL-2,IFN移植物的排斥:抗IL-2或IL-2R制剂血细胞减

40、少症:EPO,CSF超敏反应:IL-4,IL-13抑制剂自身免疫性疾病:IL-10,抗IL-2或IL-2R制剂,134,三、CKs临床应用中的实际问题(了解）,细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。,135,细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达。细胞因子与移植排斥反应 在排

41、斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高。细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常 与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。,细胞因子引起的病理反应,已批准上市的重组细胞因子药物,IFN 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFN 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、再生障碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、再生障碍性贫血 Epo 慢性肾衰导致贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 IL-2 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 IFN 多发性硬化症 IL-11 放化疗所致血

42、小板减少症 SCF 与G-CSF联合应用与外周血干细胞移植 EGF 外用药治疗烧伤、溃疡 bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎,进入临床或上市的部分细胞因子抑制剂,已批准上市的细胞因子基因工程药物,已批准生产的细胞因子多肽药物,已批准临床试验的细胞因子多肽药物,细胞因子及其相关制剂临床应用,细胞因子有广泛的生物学作用,是重要的生物应答调节剂(biological response modifier,BRM),用于治疗某些疾病.国外已批准用于临床的细胞因子基因产品有:EPO,IFN,G-CSF,GM-CSF,IL-2,IL-11等,表1 细胞因子在疾病诊断中的作用,表2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用,表2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用,