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1、二、糖异生,1、糖异生作用的主要途径和关键反应2、葡萄糖代谢与糖异生作用的关系3、糖异生的总反应式和调控,糖异生是指由非糖物质例如乳酸、氨基酸、甘油等作为原料合成葡萄糖的作用。葡糖异生作用对于机体饥饿时和激烈运动时不断提供葡萄糖维持水平是非常重要的。脑和红细胞几乎全部依赖血糖提供能源。葡糖异生作用的绝大多数酶是细胞溶胶酶，只有丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸酶除外，前者位于线粒体基质，后者结合在光面内质网上。,用整体动物做实验，禁食24小时，大鼠肝脏中的糖原由7%降低到1%，饲喂乳酸、丙酮酸或三羧酸循环代谢的中间物后可以使大鼠肝糖原增加。根皮苷是一种从梨树茎皮中提取的有毒的糖苷，它能抑制肾小管将
2、葡萄糖重吸收进入血液中，这样血液中的葡萄糖就不断的由尿中排出。当给用根皮苷处理过的动物饲喂三羧酸循环中间代谢物或生糖氨基酸后，这些动物尿中的糖含量增加。糖尿病人或切除胰岛的动物，他们从氨基酸转化成糖的过程十分活跃。当摄入生糖氨基酸时，尿中糖含量增加。,糖异生的证据如下：,糖异生途径的前体,1、凡是能生成丙酮酸的物质都可以变成葡萄糖。例如三羧酸循环的中间物，柠檬酸、异柠檬酸、-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸和苹果酸都可以转变成草酰乙酸而进入糖异生途径。,2、大多数氨基酸是生糖氨基酸如丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、苏氨酸、脯氨酸、谷胺酰胺、天冬酰胺、甲硫氨酸、缬氨
3、酸等，它们可转化成丙酮酸、-酮戊二酸、草酰乙酸等三羧酸循环中间物参加糖异生途径。,但是这种转变不是糖分解代谢的简单逆转，必须克服那些由关键酶所催化的不可逆反应造成的“能障”。主要有三个酶催化的反应,异生过程必须设法“绕过”这三个反应.,糖异生作用的总反应式如下：2丙酮酸+4ATP+2GTP+2NADH+2H+4H2O 葡萄糖+2NAD+4ADP+2GDP+6Pi,糖异生主要途径和关键反应,非糖物质转化成糖代谢的中间产物后，在相应的酶催化下,绕过糖酵解途径的三个不可逆反应,利用糖酵解途径其它酶生成葡萄糖的途径称为糖异生。,糖原（或淀粉）,1-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,1，6-二磷酸果糖,3-磷酸
4、甘油醛磷酸二羟丙酮,2磷酸烯醇丙酮酸,2丙酮酸,葡萄糖,己糖激酶,果糖激酶,二磷酸果糖磷酸酶,丙酮酸激酶,丙酮酸羧化酶,6-磷酸葡萄糖磷酸酶,6-磷酸葡萄糖,2草酰乙酸,PEP羧激酶,糖异生途径关键反应之一,PEP羧激酶,丙酮酸羧化酶,磷酸烯醇丙酮酸（PEP）,丙酮酸,草酰乙酸,1、丙酮酸羧化生成磷酸烯醇式丙酮酸,丙酮酸+ATP+GTP 磷酸烯醇式丙酮酸+ADP+GDP+CO2,草酰乙酸不能自由进出线粒体膜，因此需要穿梭机制。,丙酮酸羧化酶（线粒体酶）,以生物素(biotin)作为辅基。生物素起CO2载体的作用。生物素的末端羧基与酶分子的一个赖氨酸残基的-氨基以酰胺键相连。,Biotin ha
5、s a 5-C side chain whose terminal carboxyl is in amide linkage to the e-amino group of an enzyme lysine.The biotin&lysine side chains form a long swinging arm that allows the biotin ring to swing back&forth between 2 active sites.,Pyruvate Carboxylase uses biotin as prosthetic group.,苹果酸-草酰乙酸穿梭作用,细胞
6、液,线粒体内膜体,天冬氨酸,-酮戊二酸,苹果酸,草酰乙酸,谷氨酸,-酮戊二酸,天冬氨酸,苹果酸,谷氨酸,NADH+H+,NAD+,草酰乙酸,NAD+,线粒体基质,NADH+H+,（、为膜上的转运载体）,呼吸链,糖异生途径关键反应之二,二磷酸果糖磷酸酶,+H2O,+Pi,H,H2CO,OH,6-磷酸果糖,O,H2CO,HO,OH,H,H,H,Phosphofructokinase(Glycolysis)catalyzes:fructose-6-P+ATP fructose-1,6-bisP+ADPFructose-1,6-bisphosphatase(Gluconeogenesis)cataly
7、zes:fructose-1,6-bisP+H2O fructose-6-P+Pi,糖异生途径关键反应之三,+H2O,+Pi,6-磷酸葡萄糖磷酸酶,6-磷酸葡萄糖,H,葡萄糖,Glucose-6-phosphatase enzyme is embedded in the endoplasmic reticulum(ER)membrane in liver cells.The catalytic site is found to be exposed to the ER lumen.Another subunit may function as a translocase,providing a
8、ccess of substrate to the active site.,Hexokinase or Glucokinase(Glycolysis)catalyzes:glucose+ATP glucose-6-phosphate+ADPGlucose-6-Phosphatase(Gluconeogenesis)catalyzes:glucose-6-phosphate+H2O glucose+Pi,糖酵解和葡萄糖异生的关系,A G-6-P磷酸酶B F-1.6-P磷酸酶C1 丙酮酸羧化酶C2 PEP羧激酶,（胞液）,（线粒体）,葡萄糖,丙酮酸,草酰乙酸,天冬氨酸,磷酸二羟丙酮,3-P-甘油
9、醛,-酮戊二酸,乳酸,谷氨酸,丙氨酸,TCA循环,乙酰CoA,PEP,G-6-P,F-6-P,F-1.6-P,丙酮酸,草酰乙酸,谷氨酸,-酮戊二酸,天冬氨酸,3-P-甘油,甘油,The source of pyruvate and oxaloacetate for gluconeogenesis during fasting or carbohydrate starvation is mainly amino acid catabolism.Some amino acids are catabolized to pyruvate,oxaloacetate,or precursors of th
10、ese.Muscle proteins may break down to supply amino acids.These are transported to liver where they are deaminated and converted to gluconeogenesis inputs.Glycerol,derived from hydrolysis of triacylglycerols in fat cells,is also a significant input to gluconeogenesis.,糖异生的调控,糖原（或淀粉）,1-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,1，
11、6-二磷酸果糖,3-磷酸甘油醛磷酸二羟丙酮,2磷酸烯醇丙酮酸,2丙酮酸,葡萄糖,己糖激酶,果糖激酶,二磷酸果糖磷酸酶,丙酮酸激酶,丙酮酸羧化酶,6-磷酸葡萄糖磷酸酶,6-磷酸葡萄糖,2草酰乙酸,PEP羧激酶,ATP,柠檬酸,ATP，丙氨酸,乙酰CoA；,ADP,2,6-2P-Fru AMP,Reciprocal regulation by fructose-2,6-bisphosphate:Fructose-2,6-bisphosphate stimulates Glycolysis.Fructose-2,6-bisphosphate allosterically activates the
12、Glycolysis enzyme Phosphofructokinase.Fructose-2,6-bisphosphate also activates transcription of the gene for Glucokinase,the liver variant of Hexokinase that phosphorylates glucose to glucose-6-phosphate,the input to Glycolysis.Fructose-2,6-bisphosphate allosterically inhibits the gluconeogenesis en
13、zyme Fructose-1,6-bisphosphatase.,乳酸的再利用（Cori Cycle),肝脏在氧化来自肌糖原酵解生成的乳酸同时，还可将其转变为葡萄糖或肝糖原，实现对乳酸的再利用,称为Coris 循环。,糖异生作用是一个十分重要的生物合成葡萄糖的途径。红细胞和脑是以葡萄糖为主要燃料的，成人每天约需要160克葡萄糖，其中120克用于脑代谢，而糖原的贮存量是很有限的，所以需要糖异生来补充糖的不足。在饥饿或剧烈运动造成糖原下降后，糖异生能使酵解产生的乳酸、脂肪分解产生的甘油以及生糖氨基酸等中间产物重新生成糖。这对维持血糖浓度，满足组织对糖的需要是十分重要的。糖异生可以促进脂肪氧化分解
14、供应能量，当体内糖供应不足时，机体会大量动员脂肪分解，此时会产生过多的酮体（乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮），而酮体则必须经过三羧酸循环才能彻底氧化，此时糖异生对维持三羧酸循环的正常进行起主要作用。,糖异生的生理意义,乙醛酸循环,1、乙醛酸循环的生化历程:是植物和微生物特有的反应途径。这个循环除两步由异柠檬酸裂合酶和苹果酸合酶催化的反应外，其他的反应都和“柠檬酸循环”相同。,3、乙醛酸循环的生理意义它使萌发的种子将贮存的三酰甘油通过乙酰-CoA 转变为葡萄糖。它使植物和微生物能够靠乙酸生活,2、乙醛酸循环总反应式及其糖异生的关系,CoASH,柠檬酸合成酶,顺乌头酸酶,乙醛酸循环(植物、微生物的乙醛酸
15、循环体),NAD+,NADH,苹果酸脱氢酶,草酰乙酸,CoASH,OCH3-CSCoA,异柠檬酸裂合酶,苹果酸合成酶,O OH-C-C OH,乙醛酸,NAD+,草酰乙酸,CoASH,乙醛酸循环和三羧酸循环反应历程的比较,柠檬酸,异柠檬酸,顺乌头酸,酮戊二酸,琥珀酸,琥珀酰CoA,草酰乙酸,苹果酸,延胡索酸,乙醛酸循环总反应式及其与糖异生的关系,草酰乙酸,糖异生途径,作用：1.通过乙醛酸途径使乙酰-CoA转变为草酰乙酸从而进入柠檬酸循环 2.使萌发的种子将贮存的甘油三脂，通过乙酰-CoA转变为葡萄糖,TCA途径,第七章 戊糖磷酸途径,（pentose phosphate pathway,ppp）
16、,糖的来源和去路,葡萄糖,消化吸收,异生作用,糖原分解,氧化供能,贮 存,转变成其他物质,糖的分解代谢,生物体内葡萄糖（糖原）的分解主要有三条途径：,1.无O2情况下，葡萄糖（G）丙酮酸（Pyr）乳酸（Lac）2.有O2情况下，G CO2+H2O（经三羧酸循环）3.有O2情况下，G CO2+H2O（经磷酸戊糖途径）,磷酸戊糖途径的发现,在组织中添加酵解抑制剂碘乙酸（抑制3-P-甘油醛脱氢酶）或氟化物（抑制烯醇化酶）等，葡萄糖仍可被消耗；并且C1更容易氧化成CO2；发现了6-P-葡萄糖脱氢酶和6-P-葡萄糖酸脱氢酶及NADP+；发现了五碳糖、六碳糖和七碳糖；说明葡萄糖还有其他代谢途径（1931-
17、1951）。1953年阐述了磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway)，简称PPP途径，也叫磷酸己糖支路；亦称戊糖磷酸循环；亦称Warburg-Dickens戊糖磷酸途径。PPP途径广泛存在动、植物细胞内，在细胞质中进行。,6.Oxidation of glyceraldehyde 3-phosphate to 1,3-bisphosphoglycerate,葡萄糖在生物体内的氧化分解代谢主要是通过酵解和三羧酸循环途径进行的，这也是生物产生能量的主要途径，但绝非唯一的途径。戊糖磷酸途径,又称戊糖支路、己糖单磷酸途径、磷酸葡萄糖酸氧化途径以及戊糖磷酸循环等，这些名称强调从
18、磷酸化的六碳糖形成磷酸化五碳糖的过程。戊糖磷酸途径是糖代谢的第二条重要途径，是葡萄糖分解的另外一种机制，在细胞溶胶中进行，广泛存在于动植物细胞内。动物体中约有30%的葡萄糖通过此途径分解。,Pentose phosphate pathway,*The two major products of the pathway are NADPH and ribose 5-phosphate.*Ribose 5-phosphate and its derivatives are components of important cellular molecules such as RNA,DNA,NAD+
19、,FAD,ATP and CoA.NADPH is required for many biosynthetic pathways and particularly for synthesis of fatty acids and steroids.,磷酸戊糖途径,一、磷酸戊糖途径的反应历程二、磷酸戊糖途径的意义三、磷酸戊糖途径调控,磷酸戊糖途径是指从 G-6-P 脱氢反应开始，经一系列代谢反应生成磷酸戊糖等中间代谢物，然后再重新进入糖氧化分解代谢途径的一条旁路代谢途径。该旁路途径的起始物是 G-6-P，返回的代谢产物是3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖，其重要的中间代谢产物是 5-磷酸核糖和 NA
20、DPH（还原型辅酶）。整个代谢途径在胞液中进行。关键酶是 6-磷酸葡萄糖脱氢酶。,磷酸戊糖途径的反应历程分两个阶段：（一）葡萄糖的氧化脱羧阶段（二）非氧化的分子重排阶段,第一阶段（氧化阶段）：6分子的6磷酸葡萄糖经脱氢、水合、氧化脱羧生成6分子5磷酸核酮糖、12NADPH和6CO2,第二阶段（异构阶段）：6分子5磷酸核酮糖经一系列基团转移反应异构成5分子6磷酸葡萄糖回到下一个循环。,磷酸戊糖途径的两个阶段,2、非氧化分子重排阶段 6 核酮糖-5-P 5 果糖-6-P 5 葡萄糖-6-P,1、氧化脱羧阶段 6 G-6-P 6 葡萄糖酸-6-P 6 核酮糖-P 6 NADP+6 NADPH+6H+
21、6 NADP+6 NADPH+6H+,6CO2,6H2O,（一）葡萄糖的氧化脱羧阶段 6-P葡萄糖+2NADP+H2O 5-P-核酮糖+CO2+2NADPH+2H+,磷酸戊糖途径的氧化脱羧阶段,NADPH+H+,5-磷酸核酮糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸葡萄糖酸内酯,6-磷酸葡萄糖酸,CO2,6-磷酸葡萄糖脱氢酶,内酯酶,6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶,第一步：脱氢Dehydrogenation,第二步：水解 hydrolysis,第三步：oxidative decarboxylation,（二）非氧化的分子重排阶段 5-P-核酮糖 5-P核糖 5-P核酮糖 5-P木酮糖（转酮酶的底物、连接EMP）5-
22、P木酮糖+5-P核糖 7-P景天庚酮糖+3-P甘油醛 7-P景天庚酮糖+3-P甘油醛 6-P果糖+4-P赤藓糖 5-P木酮糖+4-P赤藓糖 6-P果糖+3-P甘油醛本阶段总反应：65-P核酮糖 46-P果糖+23-P甘油醛、,P戊糖异构酶,P戊糖差向异构酶,转酮酶,转醛酶,转酮酶,5-磷酸核酮糖转变为5-磷酸核糖Isomerization of ribulose 5-phosphate to ribose 5-phosphate.The reaction was catalyzed by phosphopentose isomerase.,磷酸戊糖途径的非氧化阶段之一（5-磷酸核酮糖异构化）,
23、磷酸戊糖途径的非氧化阶段之二（基团转移）,+,2,4-磷酸赤藓糖,+,2,5-磷酸核糖,2,3-磷酸甘油醛,转酮酶,转醛酶,2,6-磷酸果糖,+,7-磷酸景天庚酮糖,2,5-磷酸木酮糖,戊糖磷酸途径通过转酮酶和转醛酶实现与糖酵解连接。,基团转移,+,2,4-磷酸赤藓糖,+,2,3-磷酸甘油醛,2,6-磷酸果糖,转酮酶,2,5-磷酸木酮糖,1,6-二磷酸果糖,2,3-磷酸甘油醛,6-磷酸果糖,醛缩酶,二磷酸果糖酯酶,磷酸戊糖途径的非氧化阶段之三（3-磷酸甘油醛异构、缩合与水解）,异构酶,磷酸戊糖途径的非氧化分子重排阶段,6 5-磷酸核酮糖,2 5-磷酸核糖,2 5-磷酸木酮糖,2 3-磷酸甘油醛
24、,2 7-磷酸景天庚酮糖,2 4-磷酸赤藓糖,2 6-磷酸果糖,2 5-磷酸木酮糖,2 3-磷酸甘油醛,2 6-磷酸果糖,1，6-二磷酸果糖,1 6-磷酸果糖,转醛酶,异构酶,转酮酶,转酮酶,醛缩酶,阶段之一,阶段之二,阶段之三,磷酸戊糖途径的总反应式,表明1个6-P葡萄糖经6次循环被彻底氧化为6个CO2.,由一个循环的反应体系构成。该反应体系的起始物为葡萄糖-6-磷酸，经过氧化分解后产生五碳糖，CO2，无机磷酸，NADPH。,二、磷酸戊糖途径的意义,产生大量的NADPH，为细胞的各种合成反应提供还原剂（力），比如参与脂肪酸和固醇类物质的合成。在红细胞中保证谷胱甘肽的还原状态。（防止膜脂过氧化
25、；维持血红素中的Fe2+;）（6-P-葡萄糖脱氢酶遗传缺陷症贫血病）该途径的中间产物为许多物质的合成提供原料，如：5-P-核糖（核苷酸）4-P-赤藓糖(芳香族氨基酸)4、非氧化重排阶段的一系列中间产物及酶类与光合作用中卡尔文循环的大多数中间产物和酶相同，因而磷酸戊糖途径可与光合作用联系起来，并实现某些单糖间的互变。（是细胞内不同结构的糖分子的重要来源）.,磷酸戊糖途径中酶的先天遗传性缺陷,在一般情况下磷酸戊糖途径提供的NADPH还能维持还原型谷胱甘肽的水平，保证红细胞的正常形态与功能。当红细胞中NADPH的需要量增加，在给磺胺、阿司匹林等有氧化性的药物时，正常人不会有什么危害，而先天遗传缺乏6
26、磷酸葡萄糖脱氢酶，缺乏病人红细胞中磷酸戊糖途径的代谢速度则不能相应增加，提供的NADPH不能保证维持还原型谷胱甘肽所应有的水平，破坏膜结构，造成溶血、贫血等症状。,5、PPP途径是由葡萄糖直接氧化起始的可单独进行氧化分解的途径。因此可以和EMP、TCA相互补充、相互配合，增加机体的适应能力。,5-磷酸核糖作用：,(1)NAD(P)+(2)FAD(3)HSCoA,各种核苷酸辅酶,(1)NTP(2)dNTP(3)cAMP/cGMP,核苷酸,合成原料,三、磷酸戊糖途径的调控,磷酸戊糖途径的速度主要受生物合成时NADPH的需要所调节。NADPH反馈抑制6-P-葡萄糖脱氢酶的活性。肝脏中的各种戊糖途径的酶中以6-磷酸葡萄糖脱氢酶的活性最低，所以它是戊糖途径的限速酶，催化不可逆反应步骤。其活性受NADP+/NADPH比值的调节，NADPH竞争性抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶的活性,NADHP可以进行有效的反馈抑制调控。只有NADPH在脂肪的生物合成中被消耗时才能解除抑制，再通过6-磷酸葡萄糖脱氢酶产生出NADPH。非氧化阶段戊糖的转变主要受控于底物浓度。5-磷酸核糖过多时，可转化成6-磷酸果糖和3-磷酸甘油醇进行酵解。,简述血糖的来源和去路。糖异生的概念；如何绕过几个能障，需要什么酶的参与？磷酸戊糖途径的生理意义是什么？,
