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1、糖尿病患者低血糖的早期识别及其紧急救治Early recognition and emergency treatment for diabetic hypoglycemia patients,低血糖是一种急诊,预示葡萄糖不能满足CNS需求 低血糖引起神志损害,是交通事故和创伤的危险因素 如果未得到及时治疗,则导致永久性神经损害和死亡 诊断需要血糖低于正常的证据 需要排出具有类似低血糖的症状而缺乏血糖水平正常的临床证据 Whiples三联症为诊断低血糖的经典标准,低血糖,Jean-Marc Guettier,et al.Endocrinol Metab Clin N Am,2006,35:753
2、766.Whipple AO.J Int Chir 1938;3:23776.,低血糖的正常生理反应 人体大脑主要利用葡萄糖作为能源物质 正常情况下,大脑不能合成和储存葡萄糖,它对血浆葡萄糖变化最敏感,最容易受到损害的器官 低血糖时,机体最主要的调节机理是内源性胰岛素分泌停止而胰岛素拮抗激素(胰高糖素和肾上腺素)开始分泌 在低血糖发生过程中,胰岛素拮抗激素开始分泌、生理性症状出现及认知功能发生改变之间存在阶梯关系,低血糖的病理生理,Zammitt NN,et al.Diabetes Care,2005,28(12):2948 2961.,低血糖是葡萄糖生成与利用的绝对或相对的失衡 葡萄糖生成是
3、由进食和内源性葡萄糖生成决定内源性葡萄糖生成减少 营养不良 肝及肾功能衰竭 内分泌功能低下 葡萄糖代谢酶通路相关酶的缺陷:先天性如G6-P酶缺乏,获得性如乙醇和未熟的西非荔枝,低血糖的病理生理,Jean-Marc Guettier,et al.Endocrinol Metab Clin N Am,2006,35:753766.,葡萄利用过多主要是外周组织葡萄糖利用增加所致 通常主要源自血液循环中胰岛素浓度的不适当增加 在少见情况下,胰岛素抗体和IGF对胰岛素受体的作用 外周组织葡萄糖利用增加见于 剧烈运动 减轻体重 败血症 妊娠,低血糖的病理生理,Jean-Marc Guettier,et a
4、l.Endocrinol Metab Clin N Am,2006,35:753766.,低血糖影响交感神经和/或高级神经(脑部)早期以交感神经及肾上腺髓质释放儿茶酚胺,尤其以肾上腺素为多 肾上腺素作用肝脏促进肝糖原分解和糖异生 作用于心血管,出现心动过速,心律不齐,饥饿,多汗等 血糖低于2.5mmol/L时,脑供糖不足,称神经葡萄糖缺少可出现一系列神经精神症状 高级神经缺糖症状与细胞进化长度有关,低血糖的病理生理,The counterregulatory response to hypoglycemia,自从1922年胰岛素应用于临床实践,开始认识到医源性低血糖(Iatrogenic hy
5、poglycemia)约70年后,DCCT临床试验显示,应用胰岛素强化治疗可显著降低糖尿病慢性并发症却增加低血糖发生率;UKPDS临床试验显示,低血糖仍然是2型糖尿病治疗中的主要问题 反复低血糖可导致交感肾上腺反应性降低,对低血糖感知降低,最终引起低血糖相关的自主神经衰竭(HAAF),糖尿病低血糖,Fletcher AA,et al.J Metab Res,1922,2:637 649.DCCT.N Engl J Med,1993,329:977986.Cryer PE.Am J Physiol Endocrinol Metab 2001;281:E111521.,胰岛素相对或绝对过多;血糖降
6、低时机体防御机理损害 胰岛素过多:胰岛素制剂的药代动力学缺陷,胰岛素促泌剂,摄食,运动,药物相互作用,胰岛素敏感性改变,胰岛素清除的变化等 机体在低血糖时的防御机制受损:血清胰岛素水平不能实时降低;胰高糖素不能相应地升高;肾上腺素水平升高受损(如肾上腺素分泌增加的血糖阈值降低),糖尿病低血糖发生机理,Cryer PE,et al.Diabetes Care,2003,26:19021912Cryer PE.N Engl J Med,2004,350:22722279,自主神经(Autonomic)症状:出汗,感觉异常,手抖,饥饿感,心悸,焦虑不安 体征:面色苍白,心动过速,脉压增宽等 神经性低
7、血糖(Neuroglycopenic)症状:虚弱,乏力,视物模糊或复视,头晕,头痛,意识模糊,行为异常,认知障碍 体征:中枢性失明,低体温,癫痫发作,失语,昏迷等,低血糖临床表现,增加胰岛素分泌 增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用 减少肝糖生成 增加胰岛素和促泌剂的降糖药物 减少胰岛素在体内的清除率,非降糖药物引起低血糖机理,增加胰岛素水平 胰岛素:各种胰岛素制剂 促泌剂:第一及二代磺脲类药物 双异丙吡胺:抗心律失常药物,它关闭钾通道 奎宁:抗疟疾药物,刺激b细胞分泌胰岛素 异烟肼:抗结核药,可能降低胰岛素在血清中的清除率 氯喹:合成抗疟疾药物,血清胰岛素清除率减少,药物所致低血糖,增加胰岛素敏
8、感性 ACEIs:增加胰岛素或SUs敏感性,它可增加血清激肽水平,引起血管扩张和肌肉组织中葡萄糖摄取 b肾上腺素阻滞剂:在健康儿童可引起低血糖,多见于应用胰岛素和SUs糖尿病患者;拮抗儿茶酚胺的作用,增加骨骼肌对葡萄糖的摄取 双胍类和 PPAR-g激动剂:多见于与SUs联合治疗,药物所致低血糖,减少肝糖生成 未成熟的西非荔枝果 酒精 较常见,男性多于女性 急诊就诊的酒精中毒患者中低血糖发生率约为1%空腹低血糖多见,乙醇通过抑制肝脏糖异生引起低血糖;抑制低血糖反应过程中的激素如皮质醇等,药物所致低血糖,抑制糖异生:酒被氧化为乙醛和乙酸时使NADH增加,分别使肝和肾氧化乳酸和谷氨酸氧化为丙酮酸和a
9、-酮戊二酸的能力降低 胰岛素拮抗激素的反应性降低 对糖异生前体的摄取减少 引起酒精性肝病和肝硬化 嗜酒者往往存在营养不良 与其它药物的相互作用,酒精所致低血糖,肝脏是葡萄糖及糖原代谢的主要脏器.肝糖输出或生成包括糖原分解和糖异生.肝实质性的广泛破坏时影响肝脏葡萄糖的生成,从而使内源性葡萄糖生成减少,导致低血糖的发生;多见于餐后吸收状态或空腹状态 肾功能不全时可发生低血糖症,特别是终末期肾病.机理为胰岛素的清除减少,血清胰岛素水平相对增加;糖异生底物减少;胰升糖素作用不敏感以及糖异生受抑制,肝肾疾病所致低血糖,胰岛素抗体(IA)引起低血糖:注射胰岛素是产生IA最常见的原因,IA可降低注射后游离胰
10、岛素水平,导致餐后血糖水平增高,多见于餐后低血糖 胰岛素从IA突然释放导致低血糖,血清胰岛素水平通常较高,大于100uIU/mL 发生机理为游离胰岛素不适当地与胰岛素抗体解离二释放,免疫性低血糖,1型糖尿病患者葡萄糖反相调节,胰高糖素分泌反应受损 b细胞功能受损致a细胞调节功能紊乱 肾上腺素分泌增加 自主神经调节,2型糖尿病患者葡萄糖反相调节,与T1DM相比，口服药物患者低15倍；应用胰岛素患者低6倍 胰高糖素分泌反应正常 胰岛素抵抗增加儿茶酚胺的分泌反应 约831的2型糖尿病患者存在葡萄糖反相调节障碍,尽管血糖水平已低于正常水平,但是无低血糖症状 无知觉低血糖是1型糖尿病的主要特点 夜间无知
11、觉低血糖最多见,且严重而危险 与下列因素相关:低血糖反应有赖于健全的自主神经系统;低血糖时胰岛素拮抗激素调节障碍;脑血管病变和中枢神经系统缺陷;血糖下降速度较慢;反复低血糖减少机体低血糖警告症状 应激性内源性葡萄糖生成障碍;反复低血糖导致脑损害,无知觉低血糖,Preconditioning through recurrent hypoglycemia leads to cellular adaptation and hypoglycemia-associated autonomic failure(HAAF),症状性低血糖:具有低血糖症状,测定血糖3.9mmol/L 严重低血糖:具有严重的低血
12、糖症状,需要他(她)人的帮助来进食、应用胰高糖素或其它纠正低血糖方法;测定血糖3.9mmol/L,糖尿病常见低血糖类型,Seaquist ER,et al.Diabetes Care 2013,36:13841395,ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358(24):2560-72 The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med2008;358:2545-59VADT研究，adapted from ADA 2008,The Ac
13、tion to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med2008;358:2545-59,VADT研究结果,VADT研究，adapted from ADA 2008,治疗目的:恢复正常血糖水平,预防低血糖复发,防治低血糖后高血糖,体重增加,如果可能,则寻找病因并治疗 15g葡萄糖通常在20min内升高血糖2.1mmol/L，缓解症状；20g葡萄糖在45min内使血糖增加3.6mmol/L胰岛素治疗的患者出现低血糖，每30min摄入1218g碳水化合物直至血糖大于4.5mmol/L(80mg/dL)严重低血糖
14、患者:1mg胰高糖素皮下或肌肉注射,低血糖治疗,昏迷病人给予25g葡萄糖静推，然后起始2mg/Kg/min速度静滴或10g/h 应用 SUs或格列奈类者需要持续静滴葡萄糖，保持血糖水平4.5mmol/L左右以避免高血糖进而刺激胰岛素分泌,中断恶性循环 起初每30min监测血糖，然后每12h 有时需要应用Diazoxide和生长抑素来抑制胰岛素分泌,低血糖治疗,50葡萄糖50mL升高血浆葡萄糖35360mg/dL(1.619.4mmol/L)心衰、肾衰和血容量调节功能障碍者慎用50葡萄糖 胰高糖素:机体有适量糖原贮存 氢化可的松:肾上腺或垂体功能减退症,低血糖治疗,高龄(Advanced age)儿童患者(Pediatric patients)无知觉低血糖(Hypoglycemia unawareness)频繁严重低血糖 预期寿命小于5年 晚期的大血管病变 肾功能不全(Renal failure)存在多种合并症(Extensive comorbidities),A1C需要控制在7%8%的特殊人群,低血糖增加糖尿病心梗死亡率,Kosiborod et al.Circulation 2008;117:1018-1027,
