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1、糖尿病的血脂异常及治疗,解放军总医院內分泌科 陆菊明,内 容,流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年),流行病学资料（一）,糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为 T2DM 据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到2004年这一数字将达到2.4亿，并以每年10%的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Associatio
2、n,March 2002,(%)年龄 人数 糖尿病IGTNational Diabetes Coop 30-701041731.60Study Group(1981)大庆 30-64901870.860.62(1989)Xiang et al 30-64382162.453.64(1994)首钢 30-64298593.634.19(301医院,1994)2002 40-29 558 5.89 5.90,中国糖尿病患病率,301医院各年代糖尿病住院人次,舒子正，陆菊明 实用糖尿病杂志 1994，2（3）：38,不同年龄老年人糖尿病患病率（2000年）,301医院,流行病学资料（二）,大血管疾病
3、并发症是糖尿病人的主要死因 糖尿病对健康的危害主要是心血管疾病 糖尿病是冠心病的独立致病因素,Fagan TC,Sowers J.Arc Intern Med 1999：159:1033-1034.,内 容,流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年),发病率 非-DM DM 数据出处 Non Q death MI 1 1.57 Circulation 2000;102:1014CHD 1 2-4 J Clinc Epidemiol 1992;54:869 1st MI or death(7-yr follow-u
4、p)3.5%20%NEJM.1998;339 229-234Recurrent MI(or death)18.8%45%JAMA 2002;287;2570-2581,糖尿病与动脉粥样硬化性疾病密切相关,Framingham Study:DM and CHD Mortality:20-Year Follow-Up,Kannel WB,McGee DL JAMA 1979;241:2035-2036.,Women,Men,17.4,8.5,3.6,17.0,Annual CHD death per1000 persons,DiabetesNo diabetes,8.5,3.6,17.0,17.4
5、,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,2型糖尿病患者与冠心病：7年期间致死性/非致死性心梗发生率(East West Study),Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339:229234.,2型糖尿病患者心血管疾病死亡率(伴有或不伴有心梗病史),Haffner SM et al.NEJM 1998;339:229-234,无糖尿病，无心梗(n=1304)2型糖尿病,无心梗(n=890)无糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=169),年,存活率,(%),心血管病(CVD)死亡率,Stamler J et al.Diabetes Ca
6、re 1993;16:434-444,血清总胆固醇,非糖尿病,糖尿病,死亡数/10,000人年,按照WHO糖尿病诊断标准老年人群 因所有原因死亡的累积生存率,301医院,按照WHO糖尿病诊断标准老年人群心血管疾病死亡的累积生存率,301医院,目前证据提示减少糖尿病心血管疾病的发病率和死亡率不能仅靠降糖治疗，而要综合地进行抗动脉粥样硬化治疗,2型糖尿病的控制标准(2002),2型糖尿病的控制标准(2002),1.血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖7.8mmolL，餐后2小时血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmolL
7、以下,糖尿病合并血脂代谢异常是冠状动脉疾病的主要危险因素,Order of Priorities for CHD Risk Reduction1、LDL cholesterol2、Systolic BP3、Smoking4、HDL cholesterol5、HbA1C,Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-828,胰岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,糖
8、尿病发生,NGT,Impact of Major CHD Risk Factors in DMSystolic BP 10 mmHg increase 15%HbA1C 1%increase 11%LDL-C 1 mmol/l increase 57%HDL-C 0.1 mmol/l decrease 15%,Turner RC,et al.BMJ 1998;316:823-828,内 容,流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年),糖尿病患者合并血脂异常比非糖尿病人明显,Prevalence of Dyslip
9、idemia,Mykknen L et al.Atherosclerosis 1991;88:153-161,IGT人群 Stop-NIDDM 研究中 IGT 人群合并高血压：43.8%(未知者占50%左右）合并脂代谢异常：71.3%(未知者占85%左右)合并高胰岛素血症：70%,J.L Chiasson 1998 Diabetes Care,IGT与正常人UAE比较,IGT 正常人 P N 772 787年龄(岁)46.8 8.0 42.6 8.1 BMI(Kg/M2)26.3 3.08 24.1 3.96 0.01Ch(mmol/L)5.54 1.01 5.03 0.93 0.01Tg(m
10、mol/L)1.96 1.28 1.42 1.00 0.01HDL-ch(mmol/L)1.28 0.31 1.33 0.34 0.01微量白蛋白尿(n)(%)81(10.5)34(4.32)0.01 陆菊明,等.中国糖尿病杂志 1995,2型糖尿病血脂异常的特点,TG 3040，其中104.5mmol/L(400mg/dl)HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高 LDL或，但微密小颗粒LDL,2型糖尿病的脂质异常血症包括：甘油三酯水平增高；餐后高脂血症和过多的残粒堆积；低密度脂蛋白胆固醇水平增高；高密度脂蛋白胆固醇水平降低；以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因
11、素。,Taskinen M-R.Drugs 1999;58(Suppl 1):47-51,Lasko等对313例2型糖尿病患者进行7年随访研究，结果发现：胆固醇（HDL-C）、低水平HDL2-C、高水平的极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、甘油三酯（TG）是2型糖尿病患者发生冠心病的独立危险因素。,Lakso M,et al.Circulation 1993;88:14421-1430.,糖尿病血脂异常致动脉粥样硬化性疾病发生的危险增加,2型糖尿病中的LDL致动脉粥样硬化性,总体LDL胆固醇浓度与非糖尿病患者对照组可能相似,但是LDL在性质方面常常有变化,即小而致密的组分增多:LDL载脂蛋白
12、B糖基化，使肝细胞不能识别LDL，LDL只能在巨噬细胞内降解，胆固醇沉积，形成泡沫细胞；LDL趋向于体积更小，分布更密集(LDL III，B型)；LDL的易被氧化，导致氧化LDL水平增高，这可引起血管内皮和平滑肌细胞的损伤；,高水平小而密 LDL颗粒增加心肌梗死的危险性,LDL 颗粒大小心梗的危险性*小而致密的 LDL 3.18大而较轻的 LDL 1.00,Krauss RM et al.Circulation.1994;90(4,part 2):1-460.,*根据总胆固醇/HDL-C 比率；apo B；BMI；糖尿病；高血压；心绞痛；运动调整 N=624。,内 容,流行病学资料糖尿病与动脉
13、粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年),治疗的必要性,血糖控制对糖尿病大血管并发症的作用,药物 DM例数 结果 UGDP 1027 不确定DCCT(T1DM)1569 可能有益UKPDS(T2DM)3867 不确定,胆固醇与冠心病*,胆固醇(mmol/L),冠心病发病率/1000,*男性冠心病10年发病率(年龄校正)，美国汇总数据库,中国人胆固醇与冠心病的关系 8-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）上海 19721986,总胆固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi 2 for trend=8.35,p0.
14、01,Chen Z et al BMJ 1991;303:276-82,纠正血脂异常,DM尤其伴肾病者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。Kidney Int 2001;59:260,研究显示：糖尿病的常规治疗对HDL-C和TG水平有较好的改善，但是，限制脂类摄入和减轻体重对LDL-C浓度无直接作用。所以，糖尿病治疗早期就应采用药物降低LDL-C水平至目标值，以减少心血管并发症,Diabetes Care 25:9-15,2002,4S 包括 202例DMCARE 包括 586DM（总体14%）LIPS 包
15、括 210例DM,降低其心血管主要事件 危险性达47%,一系列试验证明：应用他汀类药物能够降低糖尿病血脂异患者心血管事件的危险性,LIPS：生存时间,服用氟伐他汀的多支血管病变组无事件发生率,多支血管 安慰剂,单支血管 氟伐他汀,单支血管 安慰剂,多支血管 氟伐他汀,0 12 3 4,10090807060,P=0.19,对所有的组:P0.01,时间(年),Serruys PW.第四届国际心血管研讨会.2003,病人无事件发生率（%）,来适可降低累积心源性死亡或确诊非致死性心肌梗死发生率(ITT),MI,心肌梗死;ITT,意向性分析在基线水平按国家及冠心病分层分析。,随机化后（年）,Holda
16、as H,et al.Lancet.2003;361(9374):2024-31,美国胆固醇教育计划ATP-III 开始治疗与治疗目标LDL-C水平,190(160189:药物可考虑),160,160,01种危险因素,10年危险性 1020%:13010年危险性10%:160,130,130,2种以上危险因素(10年危险性 20%),130(100129:药物可考虑),100,100,冠心病或其危险性相当疾病(10-year risk 20%),开始药物治疗LDL-C水平(mg/dL),开始治疗性生活式改变LDL-C水平(mg/dL),LDL目标值(mg/dL),危险性分层,冠心病危险性相当疾
17、病：动脉粥样硬化疾病，糖尿病，多危险因素10年危险性20%,他汀类药物在糖尿病血脂异常治疗中的重要性,他汀类药物治疗益处的作用机制,1、改善内皮功能他汀类药物通过降低胆固醇，增加NO显著改善内皮功能，此外还可通过一种直接的、非LDL介导的效应来改善内皮功能2、影响动脉粥样硬化斑块细胞成份3、影响血栓形成和炎症的发生,David J,et al.Circulation.2000;101:207.,内 容,流行病学资料糖尿病与动脉粥样硬化性疾病糖尿病血脂代谢异常糖尿病人血脂代谢异常的处理糖尿病血脂异常ADA指南要点(2004年),糖尿病血脂异常的处理(Dyslipdemia Management
18、in Adults with Diabetes)-ADA指南要点(2004年),Diabetes Care,2004,27(Suppl 1):S68,1.T2DM患者CVD的发生率增加2-4倍2.T2DM血脂异常的患病率 最常见的是TG升高和HDL-ch降低 平均LDL-ch水平与非DM者无明显差别,DM病人LDL-ch的组成异常:,小的和致密的LDL-ch颗粒增高这些脂类易起氧化作用,增加心血管事件而在临床上尚无足够的资料推荐测定这些LDL-ch颗粒除血糖外,其他因素也引起血脂异常如:家族性血脂异常、肾病、甲减、酗酒、雌激素,3.脂蛋白与CVD的危险因素,队列前瞻性研究显示血脂异常者伴有CV
19、D事件增加许多研究证明LDL、HDL和TG是CVD的独立预测因子（independent predictors）,4.降低血脂的临床试验,HPS是迄今为止最大的临床试验DM:5963,年龄40岁,TC135mg/dL结果:主要CVD事件发生率降低22%降低LDL的效果相类似其它他汀类试验的结果在降低CVD事件方面类似,有二项贝特类药物的临床试验,VA-HIT(Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesteral Intervention Trial)（吉非罗齐）:既往有CVD、HDL降低（40mg/dL)和中度TG升高者 心血管事件降低24
20、%,5.饮食与体力活动(1),缺乏不同饮食干预试验对CVD事件发生的影响观察性研究(Observationalstudy)提示:健康饮食和增加体力活动使CVD事件减少ADA建议:饮食治疗和体力活动 降体重和增加体力活动：TG降低HDL升高中度降低LDL,5.饮食与体力活动(2),ADA建议:增加碳水化合物或单不饱和脂肪酸,降低饱和脂肪酸有些研究认为高单不饱和脂肪酸对改善代谢的效果优于高碳水化合物饮食AHA建议有CVD者作饮食治疗:最多能降低 LDL 15-25mg/dL 如无效3-6个月后加药物治疗,6.降血糖对血脂的影响,降低血糖通常能中度降低TG,但对HDL的作用有限胰岛素增敏剂可增加HD
21、L和LDL,其长期效应尚不清楚,7.降血脂治疗的目标,尚无临床试验确定血脂的治疗目标,包括LDL对复合性血脂异常多药治疗比单药治疗是否更有效未定论由于DM患者的血糖常有变化,且会影响血脂,因此建议:低危血脂水平者(LDL50mg/dL者),每2年复查一次,防止CVD事件的血脂目标,LDL:40mg/dL(1.02mmol/L)1.1（女性 50mg/dL）TG:150mg/dL(1.7mmol/L)1.5,亚太地区,8.治疗方法,一般先作生活方式干预但临床上有CVD者和LDL100mg/dL者同时启动药物治疗如无CVD,但有下述情况加药物 LDL130mg/dL(3.35mmoI/L)目标定在
22、LDL100mg/dL,TG升高可能是DM人CVD的危险因素(1),生活方式治疗方法:降低体重 增加体力活动 限制饱和脂肪酸摄入 增加单不饱和脂肪酸 减少饮酒有严重TG升高(1000mg/dL,11.3mmol/L)要严格控制脂肪摄入(10%热卡量)加药物治疗:降低胰腺炎的可能,TG升高可能是DM人CVD的危险因素(2),降低血糖对降TG非常有效胰岛素(单用或与胰岛素增敏剂联用)对降TG特别有效达到血糖控制目标后,可考虑加用贝特类和或烟酸TG在200-400mg/dL可加药TG400mg/dL,尽快加药(防胰腺炎),HDL：是CVD预测因子,大多要用药来升高HDL药物：1.小剂量烟酸类（2.0
23、g/日)，一般不引起糖代谢恶化。如血糖升高，加降糖药物即可2.贝特类,他汀类，主要降LDL,大剂量他汀类也能降TG，并可避免联合用药注意点：他汀类可使LDL降到50mg/dL，是不安全的数值,大剂量他汀类限用于LDL和TG均升高者,9.T1DM与血脂,如血糖控制良好，血脂一般正常肥胖者，血脂异常同T2DM与CVD关系不清楚，目前无临床试验资料LDL应控制在100mg/dL降血糖对减少CVD是更重要的因素,ADA在糖尿病医疗指南中所采用的证据分级系统(2002开始),A 级证据依据妥善实施，可普遍推广的强有力的随机化对照试验(RCT)妥善施行的多中心RCT证据源于荟萃分析，(meta-analy
24、sis)依据经质量评估优良的文献无可置疑的非试验性证据，符合牛津大学询证医学中心确定的“全或无”规律以往全部死亡，治疗后，至少一部分可存活，或是以往一部分死亡，治疗后无死亡举例：胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒,B级证据实施良好的前瞻性队列(定群)研究(Cohort Study)实施良好的前瞻性队列研究登记档案(资料)(registry)的研究队列实施良好的病例-对照研究,C级证据对照性差或无对照的研究RCT，但有1、2个较重要的或3个或更多次要的缺陷，可能影响结果的有效性观察性研究，可能有高度偏倚性，例如一病例系列与以往的对照系列作比较病例系列或病例报告有争议的证据，其影响具支持作用E级证据：专家
25、共识或临床经验,Recommendations(1),成年DM人,每年查血脂至少一次,如需要达标,增加检测频率低风险患者(LDL50mg/dL,TG150mg/dL 1次/2年(E),筛查:,Recommendations(2),生活方式干预:减少饱和脂肪酸、TC的摄入,降低体重,增加体力活动,戒烟.是有效(A)上述方法不能达标者:药物治疗(A)成人主要治疗目标:降低LDL,100mg/dL(B)他汀类降低LDL时CVD减少(A),治疗方法和目标：,Recommendations(3),年龄40岁,TC135mg/dL,他汀治疗使LDL降低30%(不管其基线LDL量多少)是适当的(A)儿童和青
26、少年DM,LDL应降到40mg/dL(女性50mg)是合适的(C)贝特类降低TG,增加HDL,对那些伴有临床CVD、低HDL、接近正常的LDL病人能降低CVD事件（A）为了血脂达标，联合他汀类、贝特类或烟酸类是必要的，但对其事件减少和安全性方面尚无评估（E）,成年DM血脂异常治疗的优先选择顺序(1),1.降低LDL 生活方式干预 首选：他汀类 次选：胆酸螯合剂（树脂）TC吸收抑制剂 非诺贝特 烟酸2.升高HDL生活方式干预烟酸或贝特类,成年DM血脂异常治疗的优先选择顺序(2),生活方式干预 血糖控制 贝特类(吉非罗齐剂、非诺贝特）烟酸 大剂量他汀类（同时伴有LDL升高者）4.复合高脂血症 首选：血糖控制+大剂量他汀类 次选：血糖控制+他汀类+贝特类 再次选：血糖控制+他汀类+烟酸,3.降低TG,成年DM血脂异常治疗的优先选择顺序(3),说明：在治疗TG升高前，首先治疗高LDL-ch的决策是根据临床试验的证据，表明这些治疗药物是有效和安全的。他汀类联用烟酸、非诺贝特，特别是吉非罗齐有可能增加肌炎的危险性。,Thank you!,谢谢！,
