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1、第六章 细胞因子,CHAPTER VI Cytokine,主要内容,1 细胞因子的概述2 细胞因子的分类3 细胞因子的受体4 细胞因子的生物学活性5 细胞因子的临床意义,细胞因子（cytokine,CK）:由机体多种细胞合成分泌的具有多种生理活性并参与病理反应的小分子可溶性蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥作用。,第一节 细胞因子的概述,1.按产生CK的细胞类型分类（1）淋巴因子（lymphokine）:IL-26，914，IFN-，TNF-（2）单核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-（3）其他细胞产生的CK：EPO，SCF,（一）细胞因子的命名,2.按CK的传统命名与功
2、能分类白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）生长因子（growth factor,GF）趋化性细胞因子（chemokine）,(二)细胞因子的共同特性,1.理化特性 均为低分子量的多肽或糖蛋白，多以单体形式存在，少数为二聚体或三聚体。,2.产生与分泌特点:（1）细胞因子产生具有多源性*活化的免疫细胞*基质细胞、血管内皮细胞、上皮细胞等*某些肿瘤细胞、骨髓瘤细胞（2）细胞因子产生具有多向性*一种细胞可分泌多种细胞因子
3、*几种不同的细胞可产生一种或几种相同的细胞因子*一种细胞因子可以作用于不同的细胞（3）细胞因子的分泌是一个短时自限过程,*通过与相应CK受体结合发挥效应，量微而活性强。*作用方式：旁分泌、自分泌、内分泌。*生物学效应的复杂性：*多效性：一种CK多种靶细胞多种生物学作用*重叠性：不同CK同一靶细胞相同或相似效应*拮抗性：一种CK-抑制-另一种CK的某种生物学效应*协同性：一种CK-增强-另一种CK的某种生物学效应*网络性:细胞因子间相互诱生,生物活性间相互影响。,3.生物学作用特点:,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于
4、毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的产生及分泌特点,肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗性,重叠性,协同性,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）生长因子（gr
5、owth factor,GF）趋化性细胞因子（chemokine）,第二节 细胞因子的分类,一、白细胞介素(Interleukins,ILs)：1.产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2.作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的 生长分化、参与免疫应答和介导炎症 反应 3.种类：IL-1-IL-33,二、干扰素类（Interferon,IFNs)：一组具有干扰病毒感染和复制能力的细胞因子。I型干扰素：干扰素、来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的细胞等功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长；免疫调节(较弱）应用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS II型干扰素：干扰素（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生
6、功能：免疫调节；抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,三、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF)超家族:一类可直接诱导肿瘤细胞凋亡，并具有免疫调节活性的细胞因子。,4.集落刺激因子(colony stimulating actor,CSF)：是一类能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。,分类 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF
7、)红细胞生成素（erythropoietin,EPO)干细胞生长因子（stem cell factor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),5.生长因子(Growth factor)具有刺激不同类型细胞生长作用的细胞因子包括：转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF)血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF)神经生长因子(nerve growth
8、 factor,NGF)血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor,PDGF)等,6.趋化性细胞因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC 趋化因子；CC 趋化因子；C 趋化因子；CX3C 趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,第三节 细胞因子受体,一、细胞因子膜结合型受体（mCKR）：结合CK，促进或抑制细胞活化。由胞膜外区、跨膜区、胞浆区组成。种类：-IgSF受体-I型细胞因子受体（造血因子受体家族）-型细胞因子受体（干扰素受体家族）-型
9、细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体家族）-趋化性细胞因子受体家族（CXCR1-4,CCR1-8),CC C C,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,C1C3C2,G 蛋白,免疫球蛋白超家族受体,I类细胞因子受体,II类细胞因子受体,TNF-R,趋化性细胞因子受体,IL-1 M-CSF C-kit,IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7,IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM,GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素,IFN-a IFN-b IFN-g,TNF-a TNF-b CD40 神经生长因子（NGF）FAS,IL-8 RA
10、NTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2,细胞因子受体分类,二、可溶性细胞因子受体（sCKR）：主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。作用：作为相应CK的运载体，或与mCKR竞争结合相应CK，而阻断CK发挥作用。如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。,第四节 细胞因子的生物学活性,（一）调节固有免疫应答（二）调节适应性免疫应答（三）刺激造血（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞（五）促进创伤的修复 等等,第五节 细胞因子的临床意义,一、细胞因子与疾病细胞因子与感染 感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克细胞因子与肿瘤 细胞因子对肿瘤的作用具有
11、双重性，既能杀伤肿瘤，也能促进肿瘤生长。细胞因子与超敏反应 IL-4和IFN能调节IgE的生成和FcRII的表达,细胞因子与自身免疫病 某些细胞因子能促进某些自身组织细胞表达MHC-II类抗原，从而使这些细胞具有抗原递呈功能，可激活T效应细胞导致自身组织的损害细胞因子与移植排斥反应 在排斥反应发生时，局部和全身的某些细胞因子水平升高细胞因子与其他疾病 IL-3、CSF产生异常与造血功能异常的疾病有关。TNF可诱发急性肝坏死、恶液质。,二、细胞因子与治疗细胞因子疗法,细胞因子补充和添加疗法：通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，如重组细胞因子等细胞因子阻断和拮抗疗
12、法：抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合及受体后信号传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥，如细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白等,第七章 白细胞分化抗原和黏附分子,CHAPTER VII Leukocyte differentiation antigen and Cell-adhesion molecules,前言,免疫系统在机体发挥军队和警察的作用:对外:抵御病原微生物和异己成分;对内:清除病变、衰老细胞。以上功能通过 完成。,免疫应答,免疫应答的完成依赖于免疫细胞间的相互作用，作用方式：细胞间的直接接触；细胞因子或其它介质介导。免疫细胞表面功能分子是免疫细胞之间或细胞与介
13、质之间相互识别的物质基础。,第一节 免疫细胞表面功能分子 和人白细胞分化抗原,一、免疫细胞表面功能分子 有些免疫细胞表面功能分子也被称为细胞表面标记（Cell Surface Marker）。按其执行的功能，可以分为受体、MHC分子、协同刺激分子以及黏附分子等。,二、白细胞分化抗原与CD白细胞分化抗原（Leukocyte Differentiation Antigen，LDA）:在造血干细胞分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段以及成熟细胞活化过程中出现或消失的细胞表面分子。,表达广泛，白细胞，红系和巨核细胞系/血小板谱系，以及某些非造血细胞；多为跨膜的糖蛋白；部分以糖基磷脂酰肌醇（Glyc
14、osyl-phosphatidylinositol，GPI）锚定在细胞膜表面。根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族或超家族：IgSF、CKRF、C-LectinSF、整合素家族、TNFSF和TNFRSF,2.CD（Cluster of Differentiation）：以单克隆抗体鉴定为主，由国际白细胞分化抗原会议将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的的同一种分化抗原，其编码基因及其分子表达的细胞种类均鉴定明确者，归为同一个分化群，简称 CD。即以CD代替以往的命名。人的CD编号已从CD1命名至CD350（2008年）。,第二节 黏附分子,细胞黏附分子（cell-adhesio
15、n molecules，CAM）：是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的细胞表面分子的统称。以受体-配体结合的形式发挥作用；根据结构特点分为整合素家族、选择素家族、免疫球蛋白超家族、钙黏素家族等。,1、分子对：受体配体；,2、一种功能多种分子，一种分子多种功能；,3、双向信号传导，如CD2CD58；,4、在静止白细胞表达少，活化细胞上多；,5、可逆性作用。,黏附分子与CD分子的关系：从不同角度进行的命名；CD分子范围广泛，包含了黏附分子；部分黏附分子尚无CD编号。,一、整合素家族（integrin family）主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体。由、两条链
16、经非共价键连接组成的异二聚体，、链共同组成识别配体的结合点至少17种亚单位和8种亚单位，以亚单位可将整合素家族分为8个组。一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。,二、选择素家族（selectin family）家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型凝集素（CL）结构域、EGF结构域和补体调节蛋白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。包括L-选择素、P选择素和E选择素。在白细胞与内皮细胞黏附、炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。主要识别一些寡糖基团。,三、黏附分子的功能 使细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间、细胞-基质-
17、细胞间发生黏附，参与细胞的识别、细胞的活化和信号转导、细胞的增殖分化、细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。,1.免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激信号：,2.炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附,IL-8,IL-1,TNF-a,前往下丘脑,巨噬细胞,ICAM-1,内皮细胞,中性粒细胞,活化的LFA-1,3.淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）是淋巴细胞的定向游动，包括成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢、淋巴细胞再循环以及淋巴细胞向炎症部位的迁移。分子基础为黏附分子淋巴细胞归巢受体与内皮细胞上的血管地址素黏附分子的相互作用。,复习题,名词解释：细胞因子；白细胞分化抗原；CD分子；黏附分子,
