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1、库欣综合征(Cushings Syndrome),库欣综合征,诊断及鉴别诊断,病因分类,临床表现,预后,发病特点,库欣综合征皮质醇增多症(hypercortisolism),概念:各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致病症总称。以满月脸、多血质、向心性肥胖、高血压、皮肤紫纹、痤疮及骨质疏松等为特征。,库欣综合征,下丘脑+CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)垂体前叶-+ACTH(促肾上腺皮质激素)肾上腺皮质+皮质醇-组织细胞,库欣综合征,诊断及鉴别诊断,病因分类,临床表现,预后,发病特点,发病特点,本病成人多于儿童,女性多于男性,发病年龄多在2040岁。成人男性多为肾上腺增生,腺瘤较少。女性则为
2、增生或腺瘤,如男性化表现明显者则提示癌肿。儿童腺癌较多,年龄较大的患儿则以增生多见。,库欣综合征,诊断及鉴别诊断,病因分类,临床表现,预后,发病特点,典型临床表现,临床表现主要由于皮质醇分泌过多,引起代谢障碍和对感染抵抗力降低所致。典型表现有满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹、多毛、痤疮、高血压、骨质疏松及糖耐量异常。,典型临床表现,一、脂肪的新陈代谢 面部和躯干脂肪堆积为本病特征。病人有满月脸、水牛背、锁骨上窝脂肪垫。不典型患者为均匀性肥胖。体重轻度至中度增加,很少有重度增加。疾病后期,脂肪转移,四肢相对瘦小。在该类患者中脂肪的动员和合成都受到促进,皮质醇促进脂肪的代谢,使脂肪重新分布在躯
3、干、面部,因而形成了典型的向心性肥胖。,典型临床表现,二、蛋白质的新陈代谢 大量皮质醇促进蛋白质分解,抑制蛋白合成,机体处于一种负氮平衡状态。临床上出现蛋白质过度消耗征象:如皮肤菲薄,毛细血管脆性增加,皮下瘀斑,在腰部、臀部、大腿等处因脂肪沉积、皮肤弹力纤维断裂,故通过变薄皮肤可透见红色微血管,形成典型皮肤紫纹。久病者肌肉无力,肌萎缩,骨质疏松,出现病理性骨折,并有锥体压缩畸形。,典型临床表现,三、碳水化合物的新陈代谢 大量皮质醇具有抑制糖利用、促进肝糖原异生、拮抗胰岛素的作用。进入肝的氨基酸、甘油、脂肪酸及乳酸增多,肝内促进糖异生的酶活性增加,糖异生旺盛使血糖升高。可发生糖耐量减低,甚至继发
4、类固醇性糖尿病或使原有糖尿病加重。,典型临床表现,四、水盐代谢 大量皮质醇有潴钠排钾作用。临床表现有高血压、低血钾、轻度水肿及夜尿增多。另外,盐皮质激素分泌过多(主要是去氧皮质酮、18羟皮质酮等)可加重由皮质醇引起的高血压、低血钾及水肿等。明显的低钾性碱中毒主要见于腺癌和异位ACTH综合征。,典型临床表现,五、心血管系统 高血压为本病中常见现象。与肾素-血管紧张素系统激活,对血管活性药物加压反应增强、血管舒张系统受抑制等因素有关。,典型临床表现,六、免疫系统的影响 抑制免疫细胞的作用和产生,抑制细胞因子和抗体的产生。容易感染、伤口不易愈合、消化性溃疡。,典型临床表现,七、血液及造血系统 皮质醇
5、刺激骨髓使红细胞及血红蛋白增高,白细胞总数及中性粒细胞增多,淋巴细胞和嗜酸细胞减少。病人可有多血质,脸红、唇紫和舌质瘀紫等表现。,典型临床表现,八、性功能异常 女性病人症状较明显,大多月经减少,不规则或闭经不育,轻者月经正常可生育。有轻度多毛,眉发及阴毛增多,生须,痤疮常见。对男性化明显者,如乳房萎缩、喉结增大、阴蒂肥大等,应警惕为肾上腺癌。上述表现主要由于肾上腺雄性激素分泌过多所致。男性病人性欲减退、阳萎、阴茎缩小、睾丸变软,此与大量皮质醇抑制垂体促性腺激素有关。,典型临床表现,九、神经、精神障碍 皮质醇对大脑皮层有明显兴奋作用,病人常有失眠、欣快感、神经过敏、烦燥激动,重者可有精神分裂症、
6、忧郁症和类偏狂。十、皮肤色素沉着 主要由于ACTH分泌过多所致。异位ACTH综合征患者,肿瘤大量产生多种肽物质,含促黑色素细胞活性的肽段,致使产生皮肤色素加深和色素沉着。,库欣综合征,诊断及鉴别诊断,病因分类,临床表现,治疗,发病特点,病因分类,一、依赖ACTH的Cushing综合征 最常见。(1)Cushing病,垂体ACTH微腺瘤多见。少数为垂体大腺瘤和垂体细胞增生;(2)异位ACTH综合征,垂体以外肿瘤分泌大量ACTH,如:肺癌、支气管癌、胸腺癌、胰腺癌等二、不依赖ACTH的Cushing综合征(1)肾上腺皮质腺瘤;(2)肾上腺皮质癌;(3)不依赖ACTH 的双侧肾上腺小结节增生;(4)
7、不依赖ACTH 的双侧肾上腺大结节增生,病因分类,(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 约占70%。过多ACTH可导致双侧肾上腺增生,分泌大量的皮质醇。1.垂体ACTH瘤:由瘤细胞分泌过多ACTH所导致的束状带的皮质醇增多症称库欣病。垂体微腺瘤(直径10 mm)占80%以上,不伴有蝶鞍扩大;垂体大腺瘤(直径10 mm)伴蝶鞍扩大者约占10%。ACTH瘤并非具有完全自主性,可被大剂量地塞米松所抑制;少数不被抑制。用外源性CRH(ACTH释放素)刺激后,ACTH的分泌可被兴奋。,病因分类,(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 2.垂体ACTH细胞增生症:少数病人垂体无腺瘤,而呈ACTH细胞
8、增生,可能原因为下丘脑或更高级中枢神经功能紊乱致CRH过多;常见于鞍旁神经肿瘤分泌CRH;下丘脑以外肿瘤分泌异位CRH。,病因分类,(2)不依赖ACTH的Cushing综合征 1.原发于肾上腺皮质的腺瘤或腺癌:皮质腺瘤约占20%30%,皮质腺癌约占5%10%。该类肿瘤的生长和分泌功能均为自主性,不受ACTH的调控。由于分泌大量皮质醇,反馈抑制ACTH释放,血中ACTH可测不出。瘤外同侧及对侧肾上腺皮质萎缩。对外源性ACTH的兴奋反应,癌肿一般无反应,腺瘤则有反应,甚而达增生患者的反应水平。,病因分类,(2)不依赖ACTH的Cushing综合征 2.不依赖ACTH的双侧小结节性增生:又称肾上腺结
9、节性发育异常,约占10%15%,儿童和青年多见。患者血中ACTH低或测不到,大剂量地塞米松不能抑制。由于双侧肾上腺结节性增生,非ACTH过多所致,有人认为可能与肾上腺的抗体存在,刺激肾上腺有关。,病因分类,(三)异位ACTH、异位CRH综合征 1.异位ACTH综合:指非内分泌或内分泌腺肿瘤组织产生ACTH,刺激肾上腺皮质增生,分泌过多的皮质醇。最多见于肺癌(约占50%),其次为胸腺癌和胰腺癌(约各占10%),类癌(占4%)。2.异位CRH综合征:某些异位肿瘤可产生CRH,血中CRH增高,导致垂体ACTH细胞增生,分泌大量的ACTH,进而使肾上腺皮质增生,分泌过量的皮质醇。,库欣综合征,诊断及鉴
10、别诊断,病因分类,临床表现,治疗,发病特点,诊断和鉴别诊断,(一)诊断依据:本病诊断分二步,首先应确定皮质醇增多症,即功能诊断,然后确定病因和肾上腺皮质病理性质与部位,即病理诊断。1.临床表现:典型现场有满月脸、红润多脂、向心性肥胖、皮肤菲薄、典型紫纹、高血压、闭经。,诊断和鉴别诊断,2.实验室和辅助检查(1).皮质醇测定 血浆皮质醇:增高,失去正常昼夜分泌节律,且不受小剂量地塞米松抑制。正常成人早8时均值为27666 nmol/L(范围165441 nmol/L);下午4时均值为129.652.4 nmol/L(范围55248 nmol/L);夜12时均值为96.533.1 nmol/L(范
11、围55138 nmol/L)。病人血浆皮质醇浓度早晨高于正常,晚上及午夜低于正常不明显,甚而较午后水平为高,表示正常昼夜节律消失;或午夜服地塞米松1 mg,次晨血皮质醇不受明显抑制。,诊断和鉴别诊断,尿游离皮质醇:升高,多在303.6 nmol/24h以上,诊断价值优于血浆皮质醇及尿17-羟。尿17-羟皮质类固醇(17-羟):在55.2 mol/24h以上,尤其是在69 mol/24h以上者,更具诊断意义。,诊断和鉴别诊断,3.辅助检查:x射线检查在肋骨、椎骨、骨盆等处可发现骨质疏松或病理性骨折,颅脑MR可有蝶鞍扩大;腹部B超可发现腹部及肾上腺增大或肿块。,诊断和鉴别诊断,(二)病因诊断1.临
12、床征象:病程缓慢超过一年大多为皮质增生或腺瘤;急性起病,病程急进且可扪及巨大肾上腺肿瘤并有肝、肺转移者为皮质癌肿;女性男性化明显者,提示肾上腺癌;小于10岁或大于50岁的患者大多为癌肿;男性多为增生,腺瘤少见;色素沉着明显多数属下丘脑垂体性肾上腺皮质增生或异源ACTH综合征伴肾上腺皮质增生,后者多为癌肿症群。有低钾、低氯性碱中毒者亦以皮质癌或重型增生为多。,诊断和鉴别诊断,2.实验室检查:尿17-羟特别高,超过138 mol/24h,甚至达276 mol/24h者,提示肾上腺癌肿或异位ACTH征;尿17-酮接近或超过173.5 mol/24h者,提示肾上腺癌肿或异位ACTH综合征;大剂量地塞米
13、松抑制试验可抑制者多提示增生,不能抑制者多提示肾上腺肿瘤或异位ACTH综合征。,诊断和鉴别诊断,(三)定位诊断:头颅及肾上腺CT、磁共振(MRI)检查可发现垂体瘤和肾上腺病变;,诊断和鉴别诊断,本病易与单纯性肥胖症相混淆,因部分肥胖病人有类似皮质醇增多症的一些表现,如高血压、糖耐量异常、腹部有条纹等,另外,早期轻型皮质醇增多症病人表现不典型,故须加以鉴别。,库欣综合征,诊断及鉴别诊断,病因分类,临床表现,治疗,发病特点,治疗,应根据不同的病因及患者具体情况作相应的治疗。一、Cushing病1.垂体瘤切除(1)垂体微腺瘤 首选经蝶窦切除术。(2)垂体大腺瘤 经颅手术尽可能将肿瘤摘除2.肾上腺切除
14、 对未发现垂体微腺瘤或某种原因不能作垂体手术且病情严重者,宜作一侧肾上腺全切,另一侧肾上腺大部分或全切除术。,治疗,3.影响神经递质的药物 有泌乳素升高者可用溴隐亭。也可用赛庚啶等4.放射治疗 对病情较轻者或儿童可作垂体放疗,治疗,二、肾上腺腺瘤 腺瘤大多为单侧性,手术切除可根治。术后用氢化可的松或可的松替代治疗,多数在一年内可停药。三、肾上腺腺癌 应尽早手术切除四、不依赖ACTH的双侧肾上腺增生 作双侧肾上腺切除术,术后用激素替代治疗。五、异位ACTH综合征 以治疗原发癌瘤为主,根据病情采取手术、放射或化疗。不能根治者需用皮质醇合成阻滞药。,治疗,六、皮质醇合成阻滞药物1.双氯苯三氯乙烷(O
15、,P-DDD):可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩,出血,细胞坏死。2.美替拉酮:能抑制(11羟化酶)肾上腺皮质的生物合成。3.氨鲁米特:阻止(胆固醇-孕烯醇酮)皮质激素的合成。4.酮康唑:使皮质类固醇产生减少。,治疗,七、预防急性肾上腺皮质功能不全 手术切除前后的处理:手术前12小时及2小时肌注醋酸可的松50mg,手术时静脉滴注氢化可的松100200mg,切除后,加快滴速,当日共200300mg以后逐渐减少。,预后,腺瘤 早期切除,预后良好。腺癌 疗效取决于早期发现及能否完全切除,一般预后较差。肾上腺外癌肿引起者预后较差。增生型经肾上腺大部切除后,疗效较好,但残余肾上腺功能常有偏高偏低之弊,也多复发。异位ACTH肿瘤多为恶性,预后不良。,谢谢,