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1、自身免疫性疾病与抗核抗体,浙江中医药大学附属第一医院 高祥福,主要内容,自身免疫性疾病简介 抗核抗体的概念 抗核抗体检测内容及临床意义,自身免疫性疾病（AID）,泛指机体免疫效应细胞或免疫效应分子，针对自身组织或细胞产生病理性免疫应答反应，由自身免疫反应参与发病机制，导致组织损伤或功能障碍的疾病。自身免疫性（autoimmunity)是指淋巴细胞丧失了对自身组织（抗原）的耐受性，以至于淋巴细胞对自身组织出现免疫反应并导致组织的损伤,自身免疫性疾病（AID）发病因素,内因：遗传因素（先天或变异）外因：环境因素 化学药品、毒品 感染因子（细菌、病毒.）工作、生活压力外因通过内因起作用 免疫系统向它
2、本应保护的细胞、组织或者器官宣战 AID,自身免疫性疾病（AID）分类及发病范围,非器官特异性AID器官特异性AID,自身免疫性疾病（AID）,PSORIASIS 牛皮癣、银屑癣,Rheumatoid Arthritis,InflammatoryBowel Disease 肠炎,Multiple sclerosis 硬化症,自身免疫性疾病（AID）的诊断,抗核抗体的概念,经典定义：针对真核细胞核成分的自身抗 体的总称。（针对细胞核）现代定义：针对核酸和核蛋白抗体的总称。其靶抗原包括细胞核、细胞浆、细胞骨架等全部细胞成分。,ANAs和ENA,抗核抗体（anti-nuclear antibodie
3、s,ANAs)是抗细胞核内成分的抗体。根据核内成分的理化特性和分布及其临床意义，分为抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、抗核仁抗体四大类抗非组蛋白抗体，是指抗不含组蛋白，而可被盐水提取的可溶性抗原（extractable nuclear antigens,ENA)，通常称抗ENA抗体,检测ANA的意义,抗核抗体（ANA）可见于各种自身免疫性疾病，特别是风湿性疾病，是自身免疫性疾病诊断、鉴别诊断、病情判断的重要依据ANA阳性常提示可能存在自身免疫性疾病。滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。,抗核抗体谱的分类,根据产生的荧光模型、靶抗原的分布部位分类如下：,抗核抗体,细胞核,细胞浆,核均质型：DN
4、A、组蛋白和核小体等核膜型：板层素、gp210等,核颗粒型,核糖核蛋白：Sm、nRNP、SS-A、SS-B、Ku,细胞周期蛋白：型（PCNA）和型,核仁型：Scl-70、RNA多聚酶、PM-Scl和原纤维蛋白等,核浆点型：着丝点、核点等,胞浆颗粒型：线粒体、Jo-1、核糖体等,胞浆纤维型：波形蛋白、原肌球蛋白和肌动蛋白等,分裂期细胞阳性：纺锤体、中间体、中心粒等,ANA的滴度结果非常重要,-所用检测系统的起始稀释度（正常参考范围）只是一个统计值，如果以此为临界值，部分正常人也可出现阳性（5-10%），在年龄大于60岁的老年人中，阳性率更高，但滴度较低。-ANA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性
5、就越大。,抗核抗体谱临床意义,需自身抗体谱检测排查,发热（不规则），溃疡，乏力，皮疹，结节，关节痛疼，腹泻、腹痛等类似急腹症，高球蛋白血症血小板减少性紫癜，三系减少：同时和（或）单一系减少肾功能异常：蛋白尿、血尿、肾小管酸中毒肺动脉高压、肺炎（间质性）：胸片或CT表现，渗出性浆膜腔积液肝功能异常：AST/ALT1,和（或）单独AKP、GGT异常排除病毒性、药物性、代谢性等肝损精神异常：亢奋或抑郁，偏头痛，认识障碍等需排除狼疮性脑病、脱髓鞘综合征心包炎、心肌炎、心内膜炎、冠状动脉病变：SLE、磷脂综合征脑梗、反复流产：结合血液高凝、深静脉血栓和（或）其他临床表现，SLE、磷脂综合征关节痛疼：以A
6、NA谱、RA谱、ANCA谱来鉴别SLE、RA、AS、OA、MPA、WG甲状腺肿（或甲状腺功能异常）、淋巴结肿（排除感染）,类风湿因子(RF),除见于RA外（90%RA患者RF呈阳性），还可见于某些自身免疫性疾病（如干燥综合征、冷球蛋白血症、系统性硬化病、系统性红斑狼疮等）。此外，血管炎、肝病、慢性感染患者血清中也可出现低滴度的RF。RF-IgG：与RA患者血管炎和关节外症状相关RF-IgA：与骨质破坏有关，早期RF-IgA升高常提示病情严重，预后不良。RF-IgM：最常见，与RA的活动性无密切关系。,抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP),对早期类风湿关节炎的诊断敏感性为48%，特异性为90%以上。,
7、抗核抗体(ANA),以细胞的核成分（核酸、核蛋白）为靶抗原的自身抗体的总称。间接免疫荧光法检查分以下几种荧光图谱：均质型：此型与抗dsDNA和抗组蛋白抗体有关。周边型：此型对应的抗体为抗dsDNA抗体。斑点型或颗粒型：此型抗体与多种自身抗体有关，如：抗u1RNP、抗Sm、抗Scl-70、抗SSB/La、抗SSA/Ro等。核仁型：此型与针对核糖体、u3RNP、RNA聚合酶等抗原的抗体有关。,抗双链DNA(dsDNA)抗体,SLE特异性95%，敏感性70%，与SLE疾病活动性相关。,盐水可提取性核抗原（ENA）,以小分子核糖核蛋白（非组蛋白中的盐水可提取性成分）为靶抗原的自身抗体的总称。,抗nRN
8、P,nRNP抗原是指细胞核核糖核蛋白。在多种结缔组织病中存在。,抗U1RNP抗体(抗U1核糖核蛋白抗体),高滴度主要与混合性结缔组织病(MCTD)相关,也可见于SLE。,抗Sm抗体（抗Smith抗体）,为SLE所特有，特异性达99%，敏感性25%，与SLE疾病活动性无关。常与抗nRNP共存。,抗SSA/Ro抗体,见于干燥综合征(敏感性88%96%)，类风湿关节炎(3%10%)，SLE(24%60%)。与SLE光过敏、亚急性皮肤性红斑狼疮、抗核抗体阴性狼疮、新生儿狼疮（SSA抗体可通过胎盘引起新生儿儿狼疮综合症）等相关,抗SSB/La抗体（抗Ha抗体）,抗SSB阳性几乎总伴有抗SSA抗体阳性，抗
9、SSB抗体较抗SSA抗体诊断干燥综合征更特异，是干燥综合征血清特异性抗体。原发性干燥综合征阳性率达40左右,抗Scl-70抗体,为系统性硬化症(SSc)的标记性抗体，检出率为20%左右，提示预后不良，易出现早期严重器官损害。,抗PM-Scl抗体（抗PM-1抗体）,主要见于多发性肌炎/硬皮病重叠综合征(24%)。,抗Jo-1抗体,抗Jo-1抗体对多发性肌炎（PM）及其继发性间质性肺纤维化有高度特异性，但阳性检出率低。,抗着丝点(Centromere)抗体（ACA）,主要见于CREST综合征，即钙化症、雷诺现象、食管运动障碍、硬指症及毛细血管扩张，检出率为38%80%。也见于弥漫型硬皮病（检出率约
10、为20%）以及原发性胆汁性肝硬化（PBC）。PBC患者中ACA阳性常伴PBC其他相关自身抗体，PBC患者中约20%AMA阳性同时伴ACA阳性。ACA伴抗核点抗体(SP100,PML等)、抗核包膜蛋白抗体(gp210,p62)也可见到。多种PBC相关自身抗体同时出现，可增加对PBC诊断的特异性,抗增殖蛋白1抗体(PCNA),为SLE的特异性抗体，阳性率约3-5%，与狼疮患者发生弥散性增殖性肾小球肾炎相关,其他结缔组织病人中常为阴性,抗核小体(nucleosome)抗体,SLE的早期标记性抗体，特异性较高。阳性率为50%，特异性95%。比抗dsDNA抗体更早出现。,抗组蛋白(histone)抗体,
11、95%以上的药物诱导性狼疮患者可出现抗组蛋白抗体。,抗核糖体P蛋白(ribosome-P)抗体（抗rRNP）,是诊断SLE的特异性抗体，常在SLE活动期中存在，阳性率在10%20%左右。抗rRNP抗体阳性患者中枢神经系统病变发生率高。抗rRNP抗体与抗dsDNA抗体的消长平行，但与抗dsDNA抗体不同的是不会随病情好转立即消失，可持续12年后才转阴,抗核仁（Nucleole）抗体,见于系统性硬化症,抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）,分为胞浆型(cANCA)、核周型(pANCA)和不典型(xANCA)。cANCA主要见于韦格纳肉芽肿，出现呼吸系统、肾脏损害时灵敏度达90%以上。非活动性WG仍有40
12、%cANCA阳性。pANCA阳性主要见于显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征。xANCA阳性主要见于溃疡性结肠炎、克罗恩病和原发性硬化性胆管炎等患者,抗心磷脂抗体(ACA),见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征，反复自然流产、抗磷脂综合征(包括血栓形成、自发性流产、血小板减少和CNS病变)患者IgM型ACA可作为自发性流产的前瞻性指标,抗2糖蛋白抗体（抗2GP-1）,诊断APS敏感性同ACA，但特异性高于ACA,人白细胞抗原B27(HLA-B27),为MHC-I基因编码。与强直性脊柱炎等血清阴性脊柱关节炎疾病高度相关,抗肾小球基底膜(GBM)抗体,是抗基底膜抗体型肾小球肾
13、炎特异性抗体，包括Good-Pasture综合征、急进型肾小球肾炎及免疫复合物型肾小球肾炎,SMA（抗平滑肌抗体）,SMA无疾病诊断特异性，可见于多种肝脏疾病及非肝脏疾病；SMA对AIH-I型的诊断有重要意义，高滴度的SMA(1:160)对AIH诊断敏感性相当高(至少90%)，高滴度的SMA还可见于AIH与PBC重叠综合征患者。低滴度SMA可非特异性出现于某些感染性疾病、系统性自身免疫性疾病及炎症性肠病等多种疾病中。,抗线粒体抗体(AMA-M2),抗M2抗体是原发性肝汁性肝硬化(PBC)的血清学指标，当M2效价1:80时对PBC的特异性达97%，敏感性达98%，可作为原发性胆汁性肝硬化和肝外胆
14、道阻塞性肝硬化症的鉴别诊断。另外，在其它慢性肝脏疾病（30）和系统性硬化症（725）中也可检出抗M2抗体，但滴度较低。药物引起的自身免疫病患者AMA通常为M3和M6。,其他自身免疫性肝炎抗体,抗3E(BPO)抗体 抗SP100(一种核蛋白抗原)抗体 抗PML(一种核蛋白抗原)抗体 抗gp210(一种跨核膜蛋白抗原)抗体 抗p62(一种跨核膜蛋白抗原)抗体 LKM-1(抗肝肾微粒体1型抗体)LC-1（抗肝细胞胞质1型抗体）SLA/LP（抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体）,ANA检测的临床意义,ANA可见于多种疾病，特别是结缔组织疾病，常作为结缔组织病的诊断、病情判断和闻效观察的指标在非结缔组织病（感染性疾病或肿瘤）中也可出现阳性。正常人中（特别是老年人）也可出现阳性，但滴度低，并且常表现为IgM型高滴度ANA则高度提示自身免疫性疾病 目前，ANA检测已成为临床上的一个极重要的自身免疫病的筛查实验。,谢谢,
