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1、第五章 解热镇痛药和镇痛药 Antipyretic Analgesics and Analgesics,疼痛,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,引言：解热镇痛药是一类使用较广的常见病、多发病用药。它们的化学结构类型虽不相同，但都具有类似的药理作用，除苯胺类外都具有消炎、抗风湿作用，这类药物的镇痛作用一般认为是在外周神经。,第五章 解热镇痛药和镇痛药,不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等对锐痛 作用强,镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。,
2、副反应较严重：成瘾性、耐受性及呼吸抑制，故又称为麻醉性镇痛药，临床控制使用,“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾”大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,第五章 解热镇痛药和镇痛药,第一节解热镇痛药与非甾体消炎药,解热镇痛药,非甾体抗炎药,第二节镇痛药,吗啡及其衍生物,合成镇痛药,第一节解热镇痛药与非甾体消炎药,解热镇痛药能使发热病人的体温恢复正常，但对正常人的体温没有影响，这类药物还具有中等程
3、度的镇痛作用，但其强度不及吗啡及合成代用品。,解热镇痛抗炎药：一类具有解热、镇痛作用，绝大多数还兼有抗炎抗风湿作用的药物。消炎镇痛、抗风湿作用显著的药物列为非甾体抗炎药（non-steroidal and anti-inflammatory drugs,NSAIDs）,甾体类抗炎药:糖皮质激素,发热病理：内生热原性刺激物(病原体及其毒素/异性蛋白等)在下丘脑引起前列腺素PGs合成释放增加，PGs作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。发热是人体的保护反应，故是许多疾病常见症状之一，可以这样说，发热是人体健康状况的一盏：“警灯”,疼痛病理：游离神经末梢一般认为是痛觉感受器，它是一种化学感受器，一
4、些内源或外源性化学物质如组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素、钾离子、酸性或碱性物质等涂布于神经末梢即可引起疼痛反应。在组织受伤、局部发炎或过敏反应时，组织细胞内可生成并释放上述物质并产生痛觉。,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PGs合成增加,炎症病灶,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏,炎症（红、肿、热、痛）,一、解热、镇痛、抗炎作用机制,非甾体消炎药,细胞膜磷脂,磷酸脂酶A2,花生四烯酸(AA),环氧合酶,甾体抗炎药,解热、镇痛药,环内过氧化物(PGG2),COX,前列腺素(PGs),降解,致热、致痛、致炎,
5、前列腺素（PGs）+氧自由基,异构酶,温感，冷感，产温，散热,对缓激肽、组胺等敏感,1解热作用内生致热原在下丘脑引起PGs合成释放增加，PGs作为发热介质使体温调定点升高，引起发热。非甾体抗炎药抑制下丘脑COX，阻断PGs的合成，使体温调定点恢复正常。只能使发热者体温下降，但不能降至正常体温以下,另外对正常体温没有影响。,解热镇痛药药理作用,2镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PGs等）释放增加，直接刺激痛觉感受器引起疼痛。PGs增敏痛觉，加重疼痛。非甾体抗炎药主要作用外周病变部位，抑制炎症时PGs的合成，减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用。,3抗炎作用PGs既是致
6、痛物质，又是致炎物质，非甾体类抗炎药“NSAIDS”通过抑制PGs合成达到抗炎作用。各药的作用差异明显，苯胺类药物抗炎作用极弱。临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗，明显缓解炎症反应，不能根除病因。,解热镇痛药药用机制,选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断或减少前列腺素在丘脑下部的合成及抑制受损伤或发炎组织细胞前列腺素合成，降低由缓激肽一类物质引起的痛觉敏感性,非甾体消炎药的药用机理,主要针对胶原组织引发的感染，作用机理为选择性抑制花生四烯酸环氧酶来达到消炎抗风湿作用,镇痛药的药用机理,作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉,2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用
7、镇痛药的建议，其中包括选择性COX2抑制剂，因为有证据表明这类药物可诱发心血管事件。,2004年9月，美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”(罗非昔布）实施全球召回。,二、解热镇痛药分类：,水杨酸类,乙酰苯胺类,吡唑酮类,1、水杨酸类（1）水杨酸,1、解热镇痛 作用较强，用于感冒发烧、肌肉痛等中度疼痛。2、抗炎抗风湿 作用较强，抗风湿病的主要药物，但用药量已接近轻度中毒水平（每日口服3-5g），应监测血药浓度。控制急性风湿热疗效确切，是临床首选药之一。,（2）阿司匹林（乙酰水杨酸)药理作用及临床应用,3抗血栓 小剂量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，减少血小板中血栓素A
8、2(TXA2)合成而抑制血小板聚集。采用小剂量（75150mg/d），预防血栓的形成，治疗心肌梗死等疾病。大剂量可能抑制血管壁中前列环素生成，易促进血小板聚集和血栓形成。,不良反应,胃肠道反应上腹不适，恶心、呕吐及厌食。大剂量长期服用，可致胃溃疡或胃出血。口服诱发加重溃疡发作。餐后服用，同服抗酸药或选用阿司匹林肠溶片。,阿司匹林结构改造,在水杨酸结构中,羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团,也是引起胃肠道刺激的主要官能团,降低羧酸的酸性,将它们制成盐的形式/酰胺形式/酯形式,赖氨匹林（冰速辛）,阿司匹林铝,解热镇痛作用与阿司匹林相似，但胃肠道刺激小。（卡巴匹林钙）阿司匹林钙脲,1.成盐,贝诺酯（扑
9、炎痛）,2.成酯,可泰尔（阿司匹林愈创木酯）,乙水杨胺(止痛灵),解热镇痛作用比阿司匹林强,3.成酰胺,（3）其它 氟苯栁 二氟尼栁,水杨酸类构效关系：,酸性阴离子为活性必要结构,邻位转间、对位活性消失,2、苯胺类（退热冰）类,退热冰,非那西丁,3、吡唑酮类,5-吡唑酮,3，5-吡唑二酮,5-吡唑酮类,安替比林,毒性大,停用,氨基比林,安乃近,脑清片：氨基比林+咖啡因,安痛定：氨基比林+非那西丁+苯巴比妥,为增大水溶性,在氨基比林 分子中加入亚甲基磺酸钠,目前“重磅炸弹”级超级镇痛药：西乐葆（塞来可昔布）。COX-2抑制剂,三、解热镇痛药的合成,阿司匹林,扑热息痛的合成,还原,重排,贝诺酯（扑
10、炎痛）,一、分类,酸性药物：镇痛解热/抗风湿,适用范围广,(1)3，5-吡唑 烷二酮类,(3)邻氨基苯甲酸类衍生物,(4)芳基烷酸衍生物,碱性药物：镇痛,适用范围小,炎痛喜康,三、非甾体抗炎药,(2)吲哚乙酸类,(5)其它类型,3，5-吡唑二酮,3，5-吡唑 烷二酮类,保泰松,具有良好的消炎镇痛作用，但其毒副作用较大。,羟基保泰松（羟布宗）为保泰松的代谢产物，也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用小。,磺砒酮 消炎抗风湿作用比保泰松弱，但具有较强的排除尿酸作用，用于治疗痛风及风湿性关节炎。-酮基保泰松 既有消炎镇痛作用，也具有较好的尿酸排泄作用。,烯醇式是3，5-吡唑烷二酮 抗炎的必要结构，
11、即4位必须有一个H原子。,（二）吲哚乙酸类,1、药物的发展,5-羟色胺（5-HT）,（炎症致痛物质之一）,吲哚美辛,（消炎痛）,阿西美辛,舒林酸（前体药物）无活性,代谢物（有活性）,（长效消炎镇痛药）,顺式有效,2、吲哚乙酸类构效关系,羧基是抗炎作用的必要结构，酸性抗炎；,3位羰基有-H,（三）邻氨基苯甲酸类(灭酸类）衍生物,甲芬那酸（甲灭酸）,氯芬那酸（抗风湿灵）：我国研制,氟芬那酸（氟灭酸）,甲氯芬那酸（氯灭酸）,甲芬那酸、氯芬那酸解热镇痛抗炎作用不优于其他NSAIDs，且毒副作用明显，因此不作首选药。临床主要用作类风湿性关节炎、骨性关节炎的二线药物。,（四）芳基烷酸衍生物,芳基乙酸类,A
12、r=芳基或杂环芳基,芳基丙酸类,1、药物发展,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,萘普生,双氯芬酸（双氯灭痛）,P474表19-1 芳基丙酸类抗炎药,布洛芬（ibuprofen）较强的解热、镇痛、抗炎作用，毒性低，故应用十分普遍。主要用于风湿及类风湿性关节炎，骨关节炎、强直性脊椎炎，神经炎、红斑狼疮、咽炎等。,乙酰氯Friedel-Crafts,氯乙酸乙酯 Darzen,4-异丁基苯乙酮,3-(4/-异丁基）-2,3-环氧丁酸乙酯,2-(4/-异丁苯基）丙醛,水解、脱羧重排,吡罗昔康（炎痛喜康）：长效抗炎药解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次
13、给药。主要不良反应是胃肠道反应，低剂量时发生率为20%，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。,（五）其它类,尼美舒利很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。芬布芬：是以前体药物，具酮酸型结构，在体内代谢生产联苯乙酸而发挥药效，后者也是环氧酶的抑制剂。长效消炎药。抗炎作用介于吲哚美辛和阿司匹林之间。副作用较小，尤其胃肠道反应小。萘丁美酮：疗效与萘普生相同而胃肠道副反应小，是一长效药物。替尼达普：是近年来新上市的非甾类抗炎药，发展前景较好。酮咯酸：镇痛作用是阿司匹林的800倍。抗炎活性高于萘普生。无中枢神经系统和成瘾
14、的毒性作用。可代替吗啡类麻醉性镇痛药，可治疗中度及剧烈疼痛。酮咯酸氨丁三醇(痛立克)。,抗痛风药,痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸盐沉积于关节、结缔组织及肾脏，引起粒细胞浸润造成局部炎症和疼痛。,痛风与遗传因素有关，也与日常饮食环境有关，如植物蛋白摄入不足，海产品，动物蛋白摄入过多，啤酒过量等。,（一）抗痛风发作药：秋水仙碱、保泰松、吲哚美辛 痛风急性发作（二）尿酸排泄剂：丙磺舒、黄吡酮、-酮基保泰松（三）尿酸合成阻断剂：别嘌醇（痛风宁）治本,主要药物,治标，慢性痛风,别嘌醇使尿酸生成及排泄都减少。临床用于痛风和痛风性肾病。,丙磺舒丙磺舒抑制肾小管对尿酸的再吸收，
15、增加尿酸排泄，可用于治疗慢性痛风。因无镇痛及消炎作用，故不适用于急性痛风。治疗初期，加重痛风，可多饮水并碱化尿液促进尿酸排泄。,秋水仙碱抑制急性发作时的粒细胞浸润，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响，对慢性痛风、一般性疼痛及其他类型关节炎无作用。,第二节镇痛药,一、作用机制,二、分类,吗啡及其衍生物,合成镇痛药,三、阿片受体与阿片样物质,四、构效关系,一、作用机理,神经中枢内的阿片受体；,阿片受体至少包括、三种亚型；强度,吗啡为受体选择性激动剂；,阿片样物质定义：阿片生物碱类及其合成代用品等中枢作用镇痛药总称为阿片类药物,二、分类,、吗啡及其衍生物,阿片含
16、吗啡917%,可待因0.34%,蒂巴因0.10.8%,都属于生物碱类,(-)左旋吗啡,镇痛活性与立体结构严格相关：,5个手性中心，C3上一个酚羟基、C6上一个仲醇基、C7-C8双键、C4-C5有氧桥,N17上有一甲基。,1、吗啡分子结构修饰,3-OHOCH3可待因 镇痛,1/61/12,保留镇咳作用,3、6-OH OCOCH3海洛因 镇痛成瘾,毒性5 10倍,成瘾性更大,禁用毒品,N-甲基苯乙基苯乙基吗啡,镇痛6倍;烯丙基,得烯丙吗啡,拮抗吗啡中枢抑制作用,吗啡中毒解救药,C6-OH 氧化成=O,7、8双键还原，双氢吗啡酮 镇痛成瘾,在双氢吗啡酮上，C14引-OH，羟吗啡酮 镇痛成瘾,(6)在
17、双氢吗啡酮上，C5引入-CH3，美托酮 镇痛成瘾;N-甲基烯丙基,纳洛酮,拮抗剂；N-甲基环丙甲基,纳曲酮,拮抗剂。,哌啶环开裂，镇痛消失；,在C6与C14间引入一桥链乙烯基，埃托啡 镇痛，比吗啡强1000倍，用于野生大动物的捕捉。,、合成镇痛药,1、苯基哌啶类,4-苯基哌啶类,阿托品-解痉药,盐酸哌替啶（杜冷丁）,镇痛成瘾成本,.HCL,4-苯氨基哌啶类,芬太尼,短效强镇痛药，成瘾性较小，作用为吗啡80倍,作用为芬太尼18倍,美沙酮只保留吗啡分子中的A环，得到开链化合物美沙酮，镇痛作用为吗啡的2-3倍,与哌替啶构象相似,2、苄基氨基酮类,4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮,3、吗啡羟基类,N-甲基吗啡左啡诺（特马伦）布托啡诺右美沙芬,A,B,D,C,4.苯并吗喃类,喷他佐辛（镇痛新）非麻醉性镇痛药 混合激动拮抗剂,A,B,D,
