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1、,2019ASCO肺癌进展,罗氏医学部肺癌医学科学团队,NP-TEC-2019.06-014 Valid Until 2021.06,声 明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为1：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。厄洛替尼在中国的适应
2、症为2：厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。阿来替尼在中国的适应症为3：间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。阿替利珠单抗尚未在中国获批用于治疗肺癌。Entrectinib尚未在中国获批用于治疗肺癌。,1 贝伐珠单抗注射液说明书.上海罗氏制药有限公司 2018-10-152 盐酸厄洛替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司 2018-07-30.3 盐酸阿来替尼片说明书.上海罗氏制药有限公司 2018-8-12.,
3、目 录,免疫相关8524：纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌8520:新辅助同步放化疗+根治性切除术后帕博利珠单抗辅助治疗8503：LCMC38504:NEOSTAR8512：Atezo同步放化疗治疗局晚期NSCLC的II期研究9012：IMpower150亚组分析（肝转移）9013：Keynote189 更新OS及 PS2结果9014：Lung MAP子研究9016：MYSTIC研究抗血管生成治疗相关9002：ECOG-ACRIN 55089000：RELEY9003：COMPASS研究(WJOG5610L)9086：贝伐珠单抗联合奥希替尼的II期研究TPS9120：奥希替尼+雷莫芦
4、单抗 vs 奥希替尼单药一线9095：比较IBI305 vs 贝伐珠单抗一线治疗的疗效与安全性,EGFR TKI相关8507：3个月 vs 2年阿法替尼辅助治疗的II期研究8508：EGFR抑制剂辅助治疗中的作用9007：TAK-788治疗20外显子9043：中国EGFR20突变晚期NSCLC患者的RWD9044：奥希替尼诱导的心脏毒性ALK&罕见靶点相关9092：J-ALEX最终PFS9053:ALEX 的预后标志物分析（cfDNA）9038：WJOG9516L9026P：ALTA-1L9027：2代ALK抑制剂PD后Brigatinib治疗的II期研究TPS 9115:ALTA-2研究设计
5、9070：Entrectinib与克唑替尼ROS1+的疗效比较3003：AMG510（KRASG12C抑制剂）I期临床研究9008：BLU-667（RET抑制剂）I期临床研究SCLC相关8515：Tremelimumab和durvalumab放疗治疗复发性小细胞肺癌(SCLC),neoadjuvant nivolumab in resectable non-small cell lung cancer:Extended follow-up and molecular markers of response,Abstract 8524 纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌：扩展随访和治疗应
6、答的分子标志物,研究背景,可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)以治愈为治疗目标，但大多数患者仍会发生复发并死于该疾病(新)辅助化疗可使患者的5年绝对生存率升高约5%，但与此同时，/级毒性事件发生率也显著升高本研究是首个报道PD-1抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的临床试验(NCT02259621)，结果证实该治疗方案安全可行45%的可切除肿瘤中可观察到主要病理学缓解(MPR：切除的标本中肉眼可见的肿瘤细胞10%)，在1例达到病理学完全缓解的患者外周血中，可见突变相关的、新抗原特异性T细胞扩增本次报告长期临床随访结果以及纵向的分子及免疫应答数据,Joshua E.Reuss,et al.ASCO
7、 2019 Abstract 8524.,研究设计,单臂、多中心1b/期研究，设置了安全导入期(NCT02259621，n=20),Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,纳入来自约翰霍普金斯医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的20例可切除的非小细胞肺癌患者术前接受纳武利尤单抗3mg/kg IV治疗，每2周一次，治疗2个疗程首次纳武利尤单抗开始治疗前，进行治疗前的肿瘤组织活检每次纳武利尤单抗治疗前、术前、术后2-4周及长期随访过程中抽血进行相关性研究,入排标准和研究终点,Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstrac
8、t 8524.,该研究旨在评估部分患者的长期分子应答数据，评估指标包括外周血中的循环肿瘤DNA(ctDNA)水平及肿瘤浸润性T细胞克隆亚型的动态变化,结果临床随访,中位随访34.6个月时，中位无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)尚未达到20例患者中，15例未发生疾病复发且仍存活，2例死亡(1例死于疾病复发)发生1例长期免疫相关不良事件(皮肤，3级),Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,无复发生存期的KM曲线,根据MPR分类总结的随访及复发模式,MPR和局部复发的患者，经治疗后无再复发；未达到MPR和多个局部复发的患者，多个复发部位经治
9、疗后无再复发；除非有特殊说明(如死亡)，否则仍在持续随访中,结果临床随访,复发特征,*治疗前对肿瘤进行全外显子组测序检测；ND：基线未检测ctDNA；RFS：无复发生存期；SRS：立体定向放射治疗,Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,结果分子相关性,所有患者的肿瘤负荷均降低30，且治疗前可检测到ctDNA的患者术前均清除ctDNA,Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,持续无病状态(A)和复发(B)患者的典型ctDNA变化趋势,TP53 743GT,切除时的肿瘤负荷%,RECIST评估
10、的肿瘤负荷%,SKT11 E223Rfs*43,切除时的肿瘤负荷%,RECIST评估的肿瘤负荷%,KRAS G12C,结果分子相关性,每条线代表一个独特的肿瘤浸润T细胞克隆亚型,Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,MPR&持续无病状态患者(A)和非MPR&复发患者(B)外周血中肿瘤特异性T细胞的分化扩增,结果分子相关性,纳武利尤单抗 剂量#1,散点图上每个点代表一个独特的T细胞克隆亚型，其大小与可切除的肿瘤床中的克隆频率成正比。在每个时间点经历扩增的克隆出现在对角线虚线上方，而收缩克隆出现在其下方,Joshua E.Reuss,et al
11、.ASCO 2019 Abstract 8524.,纳武利尤单抗 剂量#2,纳武利尤单抗 剂量#1,纳武利尤单抗 剂量#2,第2周读取比例(Log10),第4周读取比例(Log10),第2周读取比例(%),第4周读取比例(%),第63周读取比例(Log10),治疗前读取比例(Log10),第2周读取比例(Log10),第19周读取比例(Log10),治疗前读取比例(Log10),第2周读取比例(Log10),MPR&持续无病状态患者(A)和非MPR&复发患者(B)外周血中T细胞的动态重塑,A,B,非TIL,非前1的肿瘤克隆,前1的肿瘤克隆,治疗期间,长期随访,研究结论,长期不良事件数据进一步证
12、实了免疫检查点抑制剂新辅助治疗可切除的NSCLC的安全性和可行性成熟的RFS数据令人鼓舞，虽然MPR与RFS改善具有一定相关性，但仍需更大规模试验来评估MPR和RFS之间的相关性ctDNA清除与病理学部分缓解(肿瘤负荷减少30)之间的相关性表明，ctDNA可作为预测治疗应答的潜在生物标志物无病状态下，外周血中的肿瘤特异性T细胞扩增并长期维持高水平表明，肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物,Joshua E.Reuss,et al.ASCO 2019 Abstract 8524.,Phase II,prospective single-arm study of adjuv
13、ant pembrolizumab in N2 positive non-small cell lung cancer treated with neoadjuvant concurrent chemoradiotherapy followed by curative resection：preliminary results,Abstract 8520N2阳性非小细胞肺癌患者接受新辅助同步放化疗+根治性切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗：II期、前瞻性、单臂研究的初步结果,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究背景,非小细胞肺癌(NSCLC)
14、仍是全球范围内癌症相关死亡的最常见原因约10%-15%新诊断的NSCLC为IIIA-N2期近年来同步放化疗(CCRT)手术已经成为局部晚期NSCLC的管理趋势，但不幸的是，尽管多模式治疗已用于该患者人群，但预后不佳，中位总生存期(OS)仅为25-35个月因此，亟需一种新型治疗模式改善局部晚期NSCLC的预后不佳情况近期一项3期研究旨在比较CCRT治疗后无疾病进展的III期NSCLC患者接受抗程序性死亡配体-1抗体Durvalumab或安慰剂巩固治疗的结果，该研究获得阳性总生存期和无进展生存期结果,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究背景,1
15、997-2013年期间，纳入来自三星医疗中心的570例接受新辅助CCRT+手术治疗的IIIA(N2)期NSCLC患者5年总生存率和无复发生存率分别为47.1%和29.2%在290例复发的患者中，其中25例(8.4%)为局部复发，238例(80.4%)为远处转移，33例同时发生局部复发和远处转移(11.1%)；最常见的远处转移部位：肺(35.1%)、脑(22.6%)和骨(19.3%),Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究目的、纳入标准、随访评估及研究终点,帕博利珠单抗是一种强效、高选择性、人源化单克隆IgG4同型抗PD-1抗体，可以阻断PD-
16、1与其配体结合，并阻碍T细胞中的抑制信号，从而引起细胞毒性T细胞识别肿瘤该研究旨在评估患者接受新辅助CCRT+手术后辅助PD-1抑制剂治疗是否可以预防疾病复发，并改善生存预后,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究设计,N2阳性非小细胞肺癌患者接受新辅助同步放化疗+根治性切除术后进行帕博利珠单抗辅助治疗,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,试验受试者总数：37例患者预期招募时间：15个月预期每例患者的平均治疗时间：24 个月预期研究时间：51个月最终分析：当22例患者发生事件(疾病进展或死亡)
17、时,免疫组化(IHC)检测的PD-L1(22C3)表达特点,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究人群的基线人口统计学特征(数据截止日期：2019.3.31),Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,研究人群现状及生存分析,正在接受治疗PD不良事件同意退出,条形表示无复发生存期，线条表示随访时间,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,死亡事件,时间(月),中位随访时间：11.7个月(2.9-16.8)，12个月PFS率为66.1%；中位无病生存期：未
18、达到发生11例PD事件(EGFR激活突变患者n=3，pN2n=9，pN0n=2，腺癌n=8)进展部位：肺(n=2)，脑(n=7)，淋巴结(n=2)，肝(n=2)，骨(n=1)对PD患者的手术切除样本进行IHC检测，结果显示：PD-L150%(n=1)，1%PD-L150%(n=5)，PD-L11%(n=3)，NA(n=2),研究人群的安全性(包括确定、很大可能或可能病例),Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,不良事件病例：R031，3级肝炎；R022，4级肺炎；R006，2级肺炎,结论,这是首个证明帕博利珠单抗单药用于IIIA-N2期患者辅助治
19、疗可行性的研究截止目前，中位随访时间为11.7个月，54.1%的患者仍在接受治疗PD事件多见于pN2患者，最常见的复发部位是脑部(63.6%)最终结果将与最新事件一起呈现,Myung JuAhn,et al.ASCO 2019 Abstract 8520.,Neoadjuvant atezolizumab in resectable non-small cell lung cancer(NSCLC):Interim analysis and biomarker data from a multicenter study(LCMC3),Abstract 8503 Atezolizumab新辅助治
20、疗可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)：一项多中心研究(LCMC3)中期分析及生物标志物数据,研究背景,多项小型试验性研究(Forde,et al.NEJM 2018;Shu,et al.ASCO 2018)已证实，术前免疫检查点抑制剂治疗可能使早期NSCLC患者获益LCMC3是一项II期研究，纳入IB/II/IIIA期或经选择的IIIB期、可切除且未接受过治疗的NSCLC患者接受atezolizumab新辅助治疗(计划纳入180例患者)既往该研究的中期安全性分析结果(N=37)证实了atezolizumab的初步疗效和安全性(Rusch,et al.ASCO 2018)本次将报告该研究的中期疗
21、效分析结果(N=101)；数据截止日期为2018年9月5日,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,LCMC3研究设计,主要终点：手术切除时的MPR，定义为肉眼可见的肿瘤细胞数10%次要终点：无病生存期RECIST v1.1标准评估的缓解率OS生物标志物不良事件,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,MPR：主要病理学缓解，当地评估；PFT：肺功能检测；q3mo：每3个月一次a扩大胸部CT，包括肝脏和肾上腺；b进展和/或复发时NCT02927301,患者人口统计学和基线
22、特征,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,IC,肿瘤浸润免疫细胞;TC,肿瘤细胞;TPS,肿瘤比例评分.a TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC中PD-L1+1%;TC0和IC0=TC和IC中PD-L1+1%.,中期分析时的患者人群分布情况,手术时发生疾病进展且未手术或不可手术切除的10例患者，均为IIIA期(n=8)或IIIB期(n=2)所有I/II期患者均可进行手术切除,安全性人群的亚组患者生物标志物数据取决于进行分析时可用的数据情况.a 1例患者超声心动图检测失败，1例患者累及肺动脉；b 5例患者不可切除，其中1例不
23、属于NSCLC，1例EGFR+；c 完成手术切除,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,按计划进行手术患者的病理学缓解情况(n=90),病理学缓解定义为肉眼可见的肿瘤细胞的%，最低-100%；pCR：病理学完全缓解 a 1例EGFR+患者中止手术；*无法评估病理学缓解情况；+EGFR+；+ALK+,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,按计划进行手术的患者(n=90)PR：6(7%)；SD：80(89%)；PD：4(4%)3/8例EGFR/ALK+患者的病理学缓解率在
24、40%-50%之间主要疗效评估人群(n=77)MPR：15/77例(19%；95%CI：11%-30%)pCR：4/77例(5%)患者38/77例(49%)患者的病理学缓解率50%,（MPR）,病理学缓解与肿瘤病变大小的变化有关,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且SLD改变数据可用的患者；回归线的阴影区域表示平均值的置信带SLD：靶病灶最大直径之和；a Spearman相关性系数,无论PD-L1表达状态如何，均可观察到病理学缓解和MPR,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO
25、2019.Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且筛查时有PD-L1 IHC检测结果的患者；回归线的阴影区域表示平均值的置信带a Spearman相关性系数；由来自丹佛卡罗拉多大学的Chris Rivard和Fred Hirsch进行PD-L1检测,MPR或病理学缓解与肿瘤突变负荷无关,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且在筛查或手术时有足够的组织进行WES检测的患者a Wilcoxon检验；b Spearman相关性系数；数据由布列根和妇女医院的Yan Tang提供,基因突变与MP
26、R无显著相关性,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,a 所有ALK突变均为单核突变；b 截止2018年9月5日可用的组织；数据由布列根和妇女医院的Yan Tang提供,筛查时，40例患者的外显子组测序数据可用b仅展示了3例患者中出现的基因突变,不良事件a,David J.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,AST,天门冬氨酸氨基转移酶;TRAE,治疗相关不良事件.a 新辅助治疗期间发生的AEs.b 2例患者发生5级AE，但与研究治疗无关:1例手术切除后发生心源性死亡,1例因疾病进
27、展而死亡.数据截止日期：2018年9月5日.,研究结论,Atezolizumab单药新辅助治疗的耐受性良好，未观察到新的安全性问题该大规模多中心试验纳入可切除的NSCLC患者，其中46%为IIIA/B期患者，获得了令人鼓舞的pCR(5%)和MPR(19%)结果病理学缓解与RECIST标准评估的靶病灶监测指标呈中度相关无论PD-L1表达状态如何，均可观察到MPR中期疗效分析结果已超越了无效边界，该研究将继续招募患者，预计2019年5月6日可招募到151例患者(计划招募180例)一项评估Atezolizumab联合含铂化疗的安慰剂对照、III期研究正在进行中(IMpower030),David J
28、.Kwiatkowski,et al.ASCO 2019.Abstract 8053.,Neoadjuvant nivolumab(N)or nivolumab plus ipilimumab(NI)for resectable non-small cell lung cancer(NSCLC):Clinical and correlative results from the NEOSTAR study,Abstract 8504纳武利尤单抗(N)或纳武利尤单抗+Ipilimumab(NI)新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)：NEOSTAR研究的临床及相关结果,NEOSTAR：免疫
29、检查点抑制剂诱导治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的、I-IIIA期NSCLC的II期研究,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,最后一剂后的3-6周内,研究假设和终点,首要假设N和/或NI新辅助治疗的MPR率，高于历史对照（诱导化疗保守估计为15%）次要假设N和/或NI会诱导免疫缓解（CD8+TILs），肿瘤缩小（CT），改善某亚集患者的结局主要终点N和/或NI新辅助治疗的MPR率次要终点毒性、围术期并发症和死亡率、ORR、RFS、OSR0切除率、病理学完全缓解率(pCR)切除的肿瘤中CD8+TILs水平探索性终点：治疗对血液、组织和粪便中生
30、物标志物的调节,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,统计设计,采用Simons minimax 两阶段设计来检验每一个治疗组的MPR率第1阶段：n=15，如果3例MPR，再纳入6例进入第2阶段(n=22：脱落率5%)预先设定的疗效终点边界：如果6例MPR，则认为治疗是有前景的MPR率为40%时，试验效能为90%；当MPR率为15%时，早期终止的概率为0.60，平均样本量为17.4，单边I型错误率为10%,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,患者入组和分配,研究启动：2017年6月入组完成：2
31、018年11月数据分析截至日期：2019年5月8日,筛选了53例患者的合格性,44例合格的患者被随机和接受治疗：23例N，21例NI,39例接受了根治性手术（22例N，17例NI）,1N*：PD（活检时未确认：淋巴结免疫爆发）1NI*：SAE（3级腹泻）,5例患者在新辅助治疗后未继续手术治疗（1例N，4例NI）,N组：SAE（3级缺氧）和高手术风险（1例）,NI组：PD（1例），缺乏可切除性（1例），高手术风险（1例），拒绝手术（1例）,9例筛选失败,未手术的原因,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,*,在试验以外，更多的诱导治疗后接受了手术
32、治疗。,患者人口统计学特征及治疗情况,*1剂治疗后发生3级缺氧*1剂治疗后发生3级腹泻；两剂治疗后发生2级肺炎每组均有1例患者接受了试验以外的手术,至手术的中位时间为31天(范围21-87)8例(22%)患者的手术被推迟超过42天,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,主要终点：MPR率，NI达到试验预先设定的疗效边界,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,患者数,预先设定的试验疗效边界：6例MPRs,肉眼可见的肿瘤细胞%,P=0.077,中位值(最小-最大)70(0-100),70,20,23
33、,21,中位值(最小-最大)20(0-100),影像学缓解率(RECIST),Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,ORR(CR+PR)：20%(9/44)各组的ORR分别为：N：22%(5/23)NI：19%(4/21),#由于发生TRAE，接受一次NI治疗后情况复杂所以未评估,与基线相比，肿瘤大小的变化(%),N：可评估的患者(n=22*),NI：可评估的患者(n=22*),试验期间未进行手术*由于出现新病灶导致的总体呈现PD#伴空腔SD，管壁变厚或炎症,*,*,*,*,#,*实体瘤病变1cm(考虑SD),*1例未评估：由于发生TRAE，接
34、受一次NI治疗后情况复杂所以未评估；试验以外接受了手术治疗,RECIST评估的疾病缓解与MPR呈正相关,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,N(n=23)：与基线相比，肿瘤大小的变化(%),NI(n=21)：与基线相比，肿瘤大小的变化(%),NI(n=21)：肉眼可见的肿瘤细胞%,试验期间未接受手术(5例未手术，2例在试验以外接受了手术)*由于出现新病灶导致的总体呈现PD；#伴空腔SD，管壁变厚或炎症,*,*,*,*,#,N(n=23)：肉眼可见的肿瘤细胞%,ICls新辅助治疗后影像学明显进展，病理发现肉芽肿：淋巴结免疫爆发,Tina Cas
35、cone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,切除淋巴结中的非干酪性肉芽肿,肉眼可见的肿瘤细胞=0%,基线针吸活检：淋巴结中未见肉芽肿,基线,纳武利尤单抗Ipilimumab新辅助治疗,淋巴结免疫爆发(NIF，nodal immune flare)：患者可能在ICIs新辅助治疗后经历明显影像学淋巴结进展，病理检查显示有肉芽肿但无肿瘤如果不能将NIF与疾病进展鉴别，可能导致潜在根治性手术的取消,治疗相关不良事件(TRAEs)、手术并发症及随访,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,*参考每例患者发生的最高级别的TRAE,
36、随机分组后的中位随访时间：8.4个月A组：随机分组后4.1个月，1例患者(B)死于固醇类治疗的肺炎B组：随机分组后2个月，1例患者(A)发生PD，并于随机分组后17个月时病逝,*来自同一例患者,基线PD-L1表达升高与影像学及病理学缓解相关,基线PD-L1表达的%,基线PD-L1表达%与肉眼可见肿瘤细胞%的关系,基线PD-L1表达的%与MPR的关系,基线PD-L1表达的%与RECIST评估的缓解情况的关系,P=0.015,P=0.015,P=0.046,肉眼可见肿瘤细胞%,基线PD-L1表达的%,基线PD-L1表达的%,MPR 非MPR,Tina Cascone,et al.ASCO 2019
37、.Abstract 8504.,NI与CD3+TILs升高、CD8+CD103+(TRM)和CD4+CD28+(TEM)成分增加有关,CD3+T细胞,%CD3+(%CD45+),%CD8+CD103+,%CD4+CD27-CD28+,组织驻留记忆性CD8+T细胞,效应记忆性CD4+T细胞,CD28,CD103,CD3,存活,CD8,CD27,CD3+存活48.1%,CD3+存活76.3%,CD103+存活38.5%,CD103+存活55.6%,17%,28.8%,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,P=0.021,P=0.057,P=0.03
38、4,NI与手术时肿瘤中T细胞组成多样性及反应性相关,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,手术时肿瘤丰度,丰度,克隆性,丰度,克隆性,基线血液丰度,未累及的肺,切除的肿瘤,术前治疗,术前治疗,术前治疗,术前治疗,R=0.82P=0.023,*,*,*,未累及的肺,切除的肿瘤,多样性,多样性,反应性,反应性,研究结论,在ITT人群中，N和NI治疗的MPR率分别为17%和33%在手术切除的患者中，NI诱导治疗的MPR率为44%，达到了试验预先设定的边界值(ITT中6例达到MPRs)，在手术切除患者的pCRs率为38%观察到：未出现不可预期的毒性，未
39、增加围术期并发症/死亡风险淋巴结免疫爆发表现为ICIs新辅助治疗后的明显影像学进展，需要在取消潜在根治性手术前进行病理评估NI与T细胞浸润增加、多样性和反应性、以及手术时的组织驻留记忆性T细胞增加和效应记忆性T细胞增加有关,Tina Cascone,et al.ASCO 2019.Abstract 8504.,Phase II trial combining atezolizumab concurrently with chemoradiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer,Abstract 8512atezo
40、lizumab联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的II期试验,DETERRED研究设计,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,2016年2月至2018年4月期间，共纳入40例患者(完成研究)；并分为2个阶段：Part 1:传统CRT后序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗Part 2:传统CRT+atezolizumab序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗,*卡铂AUC 2.0和紫杉醇 50mg/m2，联合同期放疗(60-66 Gy/30-
41、33 fx)，一周一次*卡铂AUC 6.0和紫杉醇 200mg/m2 IV 每3周1次，治疗2个周期,研究目的,在卡铂-紫杉醇放化疗的基础上联合atezolizumab治疗不可切除的非小细胞肺癌患者的安全性,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,无进展生存期(PFS)治疗前可用的肿瘤组织的PD-L1 IHC染色结果及其与PFS的相关性总生存期(OS)3级放射性肺炎的发生率血液/组织活检的免疫学特点与PFS的相关性新抗原评分和突变密度与PFS的相关性,患者纳入标准和基线特征,年龄18岁所有鳞状/非鳞状NSCLC不可切除的II-III期疾病所有患者
42、接受放化疗ECOG PS2实验室WNL排除以下患者：接受诱导化疗、间质性肺疾病或肺炎病史、既往免疫治疗、活动性感染或自体免疫疾病、妊娠或哺乳期妇女、弱毒活疫苗、过去3年内发生明显肿瘤疾病,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,治疗毒性(CTCAE v5.0),Part1：3例(30%)患者发生atezo相关的SAEs(1例3级关节痛、1例3级呼吸困难、1例5级肺感染及5级TE瘘)；1例2级放射性肺炎(RP)Part2：6例(20%)患者发生atezo相关的SAEs(腹泻、肾炎、呼吸困难、疲劳和心衰)；5例患者发生RP，其中4例2级，1例3级，导
43、致治疗停止,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,治疗疗效和疾病进展,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,Part1中，总体中位随访时间为22.5个月，生存患者为28.7个月；中位PFS和OS分别为18.6个月和22.8个月Part2中，总体中位随访时间为15.1个月，生存患者为17.0个月；中位PFS为13.2个月，中位OS未达到,不同PD-L1表达亚组的复发率(N=34),34例患者基线进行PD-L1评估PD-L11%(9/16=56%)vs PD-L11%(7/18=39%)以及PD-L
44、150%(14/26=54%)vs PD-L150%(2/8=25%)的肿瘤复发率无显著差异,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,PFS和OS,PFS,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,生存率,时间(年),OS,生存率,时间(年),Part 1Part 2,Part 1Part 2,研究结论,DETERRED证实，atezolizumab同时联合放化疗后继续化疗-atezolizumab巩固治疗是可行的，2级肺炎发生率为16%3级免疫相关AEs发生率低40%的患者仍在持续随访中III期EC
45、OG-ACRIN试验(EA5181)正在进行中，旨在比较免疫治疗同步联合CRT vs PACIFIC方案的结果,Steven H.Lin,et al.ASCO 2019.Abstract 8512.,IMpower150:Analysis of Efficacy in Patients With Liver Metastases,Abstract 9012IMpower150亚组分析：伴肝转移患者的疗效,背景：NSCLC和肝转移,对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，推荐的一线治疗包括：致癌基因突变患者(如，EGFR突变或ALK易位)：酪氨酸激酶抑制剂程序性死亡配体-1(PD-L1)表达(肿
46、瘤比例评分 50%)的患者：帕博利珠单抗(抗程序性死亡因子-1PD-1)单药单独含铂化疗或联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗或atezolizumab+贝伐珠单抗肺癌患者常发生肿瘤肝转移，并且与转移至其他部位的患者相比，肝转移与患者预后差有关；此外，伴肝转移可能预示着高肿瘤负荷，VEGF激活可能在特定器官/部位发挥关键作用肝转移患者接受抗-PD-L1或抗-PD-1单药治疗的获益有限检查点抑制剂联合nab-紫杉醇方案在该人群中的疗效同样有限因此，这些患者亟需其他治疗选择,Mark A.Socinski,et al.ASCO 2019.Abstract 9012.,背景：贝伐珠单抗联合化疗治疗肝转移的疗
47、效,贝伐珠单抗是一种重组人源化VEGF单克隆抗体，一项II/III期研究(E4599；NCT00021060)显示，与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善晚期NSCLC患者的总生存期(OS)对E4599研究中基线伴肝转移的患者进行亚组分析显示，贝伐珠单抗联合化疗 vs 单独化疗可改善OS,Mark A.Socinski,et al.ASCO 2019.Abstract 9012.,在基线伴肝转移的患者中，贝伐珠单抗联合化疗 vs 单独化疗显示OS获益(E4599研究历史数据),BCP,贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;CP,卡铂+紫杉醇;HR,风险比.,背景：atezolizumab+贝伐珠单抗
48、+化疗联合治疗,Atezolizumab是一种抗-PD-L1单克隆抗体，可抑制PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合，从而恢复肿瘤特异性免疫活性Atezolizumab单药或联合化疗治疗NSCLC患者具有一定疗效当Atezolizumab与贝伐珠单抗和化疗联合时，通过逆转VEGF介导的免疫抑制和化疗诱导的细胞死亡可增强Atezolizumab的肿瘤细胞杀伤作用(通过T细胞介导),Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗治疗的原理,Mark A.Socinski,et al.ASCO 2019.Abstract 9012.,背景：IMpower150研究,随机、III期IMpower150
49、研究证实，与贝伐珠单抗+化疗组相比，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗组的无进展生存期(PFS;HR,0.62 95%CI:0.52,0.74;P0.001)和OS(HR,0.78 95%CI:0.64,0.96;P=0.02)显著延长且具有显著临床意义值得注意的是，与贝伐珠单抗+化疗相比，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗治疗基线伴肝转移的患者同样显示临床获益该探索性分析旨在进一步评估IMpower150研究中基线伴肝转移的亚组患者接受atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗的结果，包括基线特征、疗效和安全性,Mark A.Socinski,et al.ASCO 2019.
50、Abstract 9012.,IMpower150研究设计,IMpower150(NCT02366143)是一项随机、开放标签、国际性、III期研究，旨在评估atezolizumab+卡铂+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP)vs 贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP)用于未接受过化疗的转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性意向治疗(ITT)人群纳入1202例患者；基线时伴肝转移是一种不良预后因子，因此，作为分层因素进行亚组分析,Mark A.Socinski,et al.ASCO 2019.Abstract 9012.,IHC：免疫组化；IV：静脉注射
