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1、ACS的抗血小板药物治疗,陈纪林教授北京阜外心血管病医院冠心病研究室主任,动脉粥样硬化血栓病:世界上首位死亡原因*,动脉硬化血栓病(血管性疾病),感染性疾病,肺部疾病,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数(x 106),Murray et al.Lancet 1997;349:1269-1276.,0,2,4,6,8,10,12,14,16,*世界8个发达和发展中地区,血管事件的危险性,%,事件发生部位,相同部位,随访时间,心梗,中风,6 年,1 年,5 年,23-31,122,254,9-181,73,5-29*5,27-441,311,15-256,动脉粥样硬化血栓形成的后果:并发症和死亡,Ra
2、nges based on gender.Worsening of claudication.*Cardiac or cerebrovascular complications in up to 13 years of follow-up.1.A.H.A.Heart and Stroke Facts:1997 Stat Suppl;2.Sacco et al.Neurology 1994;44:626-634;3.Viitanen et al.Eur Neurol 1988;28:227-231;4.Coccheri et al.Haemostasis 1994;24:118-127;5.Do
3、rmandy et al.J Cardiovasc Surg 1989;30:50-57;6.E.W.G.on Critical Leg Ischaemia.Circulation 1991;84(suppl 4):1-26.,动脉粥样硬化血栓形成,定义(病理生理学):在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓 临床后果:累及多处动脉血管床(如,PAD患者发生心梗和中风的危险性增高)导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因,动脉粥样硬化血栓形成的危险因素,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化血栓形成的临床表现(心梗,中风,血管性疾病),年龄,肥胖,糖尿病,高脂血症,高凝状态,高血压,遗传,感染?
4、,高半胱氨酸血症,生活方式(例如,吸烟,饮食,缺乏锻炼),性别,American Heart Association.Heart and Stroke Facts:1997 Statistical Supplement;Wolf.Stroke 1990;21(suppl 2):II-4II-6;Laurila et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2910-2913;Grau et al.Stroke 1997;28:1724-1729;Graham et al.JAMA 1997;277:1775-1781;Brigden.Postgrad
5、Med 1997;101(5):249-262.3,动脉粥样硬化形成,危险因素 吸烟 高血压 高脂血症 其他(糖尿病,凝血功能异常,高半胱氨酸血症等。),脂 纹,动脉粥样硬化斑块,动脉粥样硬化血栓形成:病理过程,阻塞,急性事件,栓塞,慢性缺血,动脉粥样硬化斑块,血栓与粥样斑块融合,稳定性斑块,动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,ACS,急性冠脉综合征;TIA,一过性脑缺血发作,ACS与动脉
6、粥样血栓形成性疾病,ACS:动脉粥样硬化血栓形成所致的疾病表现急性冠脉综合征的潜在机制：包括斑块的破裂继发血栓行成引起冠脉部分或完全闭塞,动脉粥样血栓形成性疾病中血小板的作用,斑块破裂导致动脉粥样血栓形成,Adapted from:Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.,Fuster V et al NEJM 1992;326:310318Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38,II46,脂质池巨噬细胞内部 张力外部切变力,裂隙,大裂隙,小裂隙,附壁血栓,阻塞性血栓,动脉粥样硬化斑块,斑块破裂
7、,血栓,动脉粥样硬化血栓形成的样例,血小板的作用,动脉粥样硬化斑块的破裂或者侵蚀暴露出病变部位的致栓性核心，导致血小板粘附、聚集及血栓形成1大的破裂一般导致大的血栓形成，大血栓完全闭塞血管，导致急性事件2较小的破裂可能导致附壁血栓，部分或者暂时阻塞动脉，导致急性缺血，其后有助于动脉粥样血栓形成的进展2血小板产生几种炎性介质，在动脉粥样硬化的发展中可能起重要作用3,1.Ferguson JJ.The Physiology of Normal Platelet Function.In:Ferguson JJ,Chronos N,Harrington RA(Eds).Antiplatelet The
8、rapy in Clinical Practice.London:Martin Dunitz;2000:pp.1535.2.Falk E et al.Circulation 1995;92:65771.3.Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:171820.,血小板产生的炎症调节因子,1.Libby P,Simon DI.Circulation 2001;103:171820.2.von Hundelshausen P et al.Circulation 2001;103:17727.3.Wever RMF et al.Circulation 1998;9
9、7:10812.4.Hermann A et al.Platelets 2001;12:7482.5.Robbie L,Libby P.Ann N Y Acad Sci 2001;947:16779.,P 选择素,一氧化氮3作用于单核细胞、白细胞、内皮细胞和平滑肌细胞,CD154(CD40 配体)1,4调节巨噬细胞和平滑肌细胞功能,RANTES2影响巨噬细胞粘附于内皮细胞,血小板第4因子4介导应力抵抗的单核细胞内皮细胞俘获,血小板,血小板源生长因子(PDGF)1 诱导平滑肌细胞增殖,血栓反应蛋白1与细胞表面受体相互作用,血小板和动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病的预防,血小板在血栓形成中起着中心和关键
10、的作用 在动脉粥样硬化斑块上启动血栓形成抗血小板药物可阻止破裂斑块表面富含 血小板的血栓形成预防血栓形成可预防各类急性血管性事件(MI,IS,PAD)的发生,动脉粥样硬化的四条防线防发病：多重危险因素控制防事件：稳定斑块/抗栓防后果防范与减轻事件后果胸痛中心/绿色通道防复发：二级预防,预防对策,生活方式调整少吃多活动，戒烟少酒，心理健康危险因素控制高血压、高血脂和糖尿病抗栓抗凝血酶和抗血小板药物,粘附的血小板,血小板聚集形成血栓,血小板的粘附和激活,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血栓栓子,血管壁损伤血小板附着
11、血小板激活血小板聚集,血栓栓子的形成,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,血小板功能的药物干预,血小板聚集抑制剂,GPllb/llla拮抗剂,血小板聚集,血小板粘附,斑块破裂,水蛭素肝素,噻氯匹定氯吡格雷,阿司匹林,血小板激活的介导剂,凝血酶,ADP,TxA2,目前主要的抗血小板药物,药物 作用机制 效果 副反应 临床应用阿司匹林 TxA2 心肌梗死、脑卒中 和不稳定心绞痛的 II级预防双嘧达莫 cAMP 脑卒中的II级预防(?)噻氯匹定 ADP与其 TIA、脑卒中和外周 受体结合 动脉疾病的II级预防,波立维-新型的抗血小板药物（新型ADP受体拮
12、抗剂）,波立维（氯吡格雷）,选择性抑制ADP与血小板上受体的结合及抑制由 ADP介导的糖蛋白IIb/IIIa受体的活化 比阿司匹林更为有效而安全性优于前者,通过选择性抑制ADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程,波立维阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,波立维作用机制的意义,特异性针对血小板ADP受体作用于血小板介导的血栓形成中的关键因素ADP对环氧化酶、凝血酶合成酶或腺苷和cAMP的摄取无影响临床前和临床研究中，比阿司匹林更有效副反应发生率低,*Herbert et al.Cardiovasc Drug Rev 1
13、993;11:180-198.,波立维的药效学(75mg),参 数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的 4060最大抑制率 出血时间 基线的12倍恢复正常时间（作用结束）7天,波立维的药物动力学,参 数吸收 快速，不受食物和制酸剂影响代谢 在肝脏中快速代谢 循环中的代谢产物包括碳酸衍生 物(SR26334无活性)和活性代 谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间 1小时(SR26334),波立维的药效学,下列因素对药效无显著影响-年龄-性别-肾功能不全(轻度)-食物摄入,波立维和以下药物无 相互作用-阿替洛尔-硝苯地平-地高辛-西米替丁-苯巴比妥-制酸剂,氯吡格雷的药理学(I)1,吸收(
14、口服):快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速和广法的肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710 天)排泄:5 天后 50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果,1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.,氯吡格雷的药理学(II)1,氯吡格雷与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物-药物相互作用;在同时服用其他药物的病人，氯吡格雷超过阿司匹林的好处依然维持当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意,1.Jarvis B,Simpson K.Drugs 2000;60:34777.,波立维抗血小板聚集的作用,5M ADP抑制%,波立维75mg,噻氯匹定500mg,-10,0,10,20,30,40,50,60,7 天,28 天,安慰剂,Ref:Herbert,et al.Cardiovasc Drug Rev 1993;11:180-198,
