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1、第七章 DNA合成障碍性贫血,编辑制作 侯振江 李红岩,第一节 概 述,DNA合成障碍性贫血是由于维生素B12和/或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。,概念,一、维生素B12和叶酸的代谢,（一）维生素B12维生素B12(vitamine B12）又名钴胺，是一种含钴的红色化合物。由钴啉环、钴原子和一个核苷酸组成。为水溶性B族维生素，耐热而不耐酸碱。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。,1.来源维生素B12仅由某些微生物（如丙酸菌、灰色链霉菌和金霉菌等）合成。人类的维生素B12主要来自动物制品：肝、肾、肉类、禽蛋、乳类和海洋生物等含量丰富。成人每天维生素B12
2、的需要量为25 g，体内的贮存量约为45mg，可供机体35年的需要，故一般情况下不会造成维生素B12的缺乏。,一、维生素B12和叶酸的代谢,2吸收和转运食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作用而分离，与来自唾液中的R-蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶作用下，与胃壁细胞分泌的内因子（IF）结合为维生素B12-内因子复合体。该复合体在钙、镁离子和适当的pH条件下，与肠粘膜中的特殊受体结合而被吸收。,一、维生素B12和叶酸的代谢,盐酸、胃蛋白酶,12指肠、胰蛋白酶,钙、镁，pH,胃壁细胞的内因子,影响维生素B12吸收和转运的因素,一、维生素B12和叶酸的代谢,维生素B12每天从尿中排泄约0
3、0.25g，与肌肉注射量成正比。泪液、唾液及乳汁中排出少量，少量由胆汁排出，但随胆汁排入肠腔的维生素B12约90%被重吸收。故除非绝对素食或维生素B12吸收障碍，一般不易发生缺乏症。,3排泄,一、维生素B12和叶酸的代谢,1组成叶酸(folic acid，FA)又称喋酰谷氨酸(pteroylglutamic acid)，是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。2性质FA属水溶性B族维生素，性质极不稳定，易被光和热分解破坏。FA结合的谷氨酸越多，越不容易水解。,（二）叶酸,一、维生素B12和叶酸的代谢,3需要量据WHO的建议每日叶酸的需要量为：成人200g，婴儿60g，儿童100g，哺乳期妇女300
4、g，孕妇400g。体内FA的贮存量约为520mg，仅可供成人4个月之用。如补充不足，容易导致缺乏。在溶血性贫血、白血病、恶性肿瘤、妊娠和生长发育期，每日叶酸的需要量明显增高，约为正常情况的36倍，若补充不足，容易造成叶酸的缺乏。,一、维生素B12和叶酸的代谢,4.分布FA广泛存在于植物和动物制品中，绿叶蔬菜含量丰富。柠檬、香蕉、瓜类、香菇、酵母及动物内脏（尤其是肝）等含大量叶酸。因叶酸不耐热，过度烹煮易被破坏。5.合成人类不能合成叶酸，必须从食物中获得。,一、维生素B12和叶酸的代谢,6吸收食物中的叶酸聚合为多谷氨酸盐，其溶解度低，需先在小肠内被-谷氨酰胺羟基肽酶分解为单谷氨酸盐后，才能在空肠
5、近端被吸收。人工合成的FA约80%被吸收。,一、维生素B12和叶酸的代谢,7代谢FA在肠道吸收后转变为N5-甲基四氢叶酸，经维生素B12的作用，去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内。单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸，在肝还原为甲基四氢叶酸等形式而储存。,一、维生素B12和叶酸的代谢,8.排泄FA及其代谢产物主要从尿中排泄，胆汁和粪便中也有少量的FA排泄。胆汁中的FA浓度为血液中的210倍，大部分被空肠重吸收。,一、维生素B12和叶酸的代谢,(三)维生素B12和叶酸在DNA合成中的作用,VitB12,影响,一、维生素B12和叶酸的代谢,二、维生素B12和叶酸代谢检验,（一）血清
6、和红细胞维生素B12 测定 1.血清维生素B12测定常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特异度均高于前者，且测定方便。参考区间200900pg/ml，低于100pg/ml诊断为缺乏。,2尿甲基丙二酸测定维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻，使体内甲基丙二酸量增多并从尿中大量排出。正常人尿中仅排出微量(03.5mg/24h)。,二、维生素B12和叶酸代谢检验,3维生素B12吸收试验(Schilling试验)口服57Co标记的维生素B120.5mg，2h后肌内注射未标记的维生素B12 1mg，用于置换体内结合的维生素B12，使标记的维生素B12随尿排除。收集24h尿液，测定
7、放射性同位素活性，正常人排出量为口服量的7%以上(9%36%），低于此值提示维生素B12吸收不良。,二、维生素B12和叶酸代谢检验,间隔5天重复上述试验，且同时口服60mg内因子，如排泄转为正常，则证实为内因子缺乏，有助于恶性贫血的诊断，否则为肠道吸收不良。以广谱抗生素代替内因子进行试验，尿中57Co标记维生素B12排出增多，提示维生素B12缺乏是由肠道细菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致。,二、维生素B12和叶酸代谢检验,（二）血清和红细胞叶酸测定 1.血清和红细胞叶酸测定用微生物法和放射免疫法测定。参考区间血清叶酸：620ng/ml，叶酸缺乏者常低于4ng/ml；红细胞叶酸：150600
8、ng/ml，低于100ng/ml表示缺乏。红细胞叶酸可反映体内贮存情况，血清叶酸易受叶酸摄入量的影响，因此前者诊断价值较大。,二、维生素B12和叶酸代谢检验,2.尿亚胺甲酰谷氨酸(FIGlu)排泄试验:患者口服组氨酸1520g，收集24小时尿测定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量:9mg/24h以下。叶酸缺乏时，组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸障碍，大量FIGlu在体内堆积随尿排出。,二、维生素B12和叶酸代谢检验,3.有助于区别叶酸或维生素B12缺乏的其他检查(1)脱氧尿嘧啶核苷抑制试验(2)诊断性治疗,二、维生素B12和叶酸代谢检验,第二节巨幼细胞贫血,巨幼细胞贫血（megabl
9、astic anemia,MA）是由于维生素B12和/或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。,概念,一、临床表现,（一）巨幼细胞贫血的病因和分类,营养性巨幼细胞贫血恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血,一、临床表现,1.发病原因,摄入不足吸收障碍细菌、寄生虫夺取利用障碍需要增加而得不到补充,一、临床表现,2.分类及病因,（二）发病机制,一、临床表现,二、实验室检查,二、实验室检查,（一）血象红细胞、Hb均减少，以RBC减少更为明显。血涂片中红细胞大小不等，形态不规则，易见大、巨红细胞及椭圆形红细胞、点彩红细胞，嗜多色性RBC，可见少数巨中、晚幼红细胞。,网织红细
10、胞轻度增高。白细胞减少或正常，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞。血小板正常或减低。,二、实验室检查,（二）骨髓象,增生明显活跃或活跃。红系明显增生，以原、早幼红细胞增多为主，并出现巨幼红细胞常10，形态特点为：胞体多增大，胞核增大，染色质疏松，呈颗粒状似海绵，着色淡，巨晚幼红细胞的核可呈花瓣状，胞浆中易见HowellJolly 小体。,二、实验室检查,粒细胞系统：略有增加或正常，各阶段细胞比例相对降低。中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变，以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见。可见部分中性粒细胞分叶过多，各叶间大小差别甚大，可畸形，称为巨多叶核中性粒细胞。,二、实验室检查,巨核细胞数量正常或
11、减少，可见胞体过大、分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂细胞。成熟红细胞形态同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环。,二、实验室检查,骨髓铁染色 细胞外铁、内铁增高。糖原染色 原、幼红细胞呈阴性，偶见弱阳性。,（三）细胞化学染色,二、实验室检查,（四）VitB12检验,1.血清维生素B12测定2.甲基丙二酸测定3.维生素B12吸收试验4.诊断性治疗试验,二、实验室检查,（五）叶酸检验,1.叶酸测定2.脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验3.组氨酸负荷试验4.血清高半胱氨酸测定,二、实验室检查,（六）其他检验,1.血清胆红素测定 巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血，血清间接胆红素轻度增高。2.胃液检查 恶性贫
12、血患者胃液中游离胃酸消失，对组氨酸反应下降。,二、实验室检查,三、诊断和鉴别诊断,根据病史、体征和临床表现，结合血象和骨髓象变化，巨幼细胞贫血的诊断一般并不困难。维生素B12和叶酸测定以及尿甲基丙二酸、血清高半胱氨酸和维生素B12吸收试验等特殊检查，不仅有助于巨幼细胞贫血的诊断，还可进一步鉴别维生素B12缺乏抑或叶酸缺乏所致。,鉴别诊断,骨髓中典型的巨幼红细胞增多是本病的细胞形态特征，巨幼红细胞可达30%50%，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上，同时可见粒系的巨幼样变。红白血病（红血病期）：PAS幼红细胞阳性，叶酸、VitB12治疗无效。MDS：三系病态造血，铁染色、PAS幼红细胞可
13、阳性，叶酸、VitB12治疗无效。,二、实验室检查,巨幼细胞贫血诊断标准,（一）维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血临床表现：贫血症状。消化道症状及舌痛、色红、乳头消失，表面光滑。神经系统症状主要为脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失。严重者可有平衡失调及步态障碍，可出现周围神经病变及精神抑郁。儿童表现精神障碍和智力低下。,二、实验室检查,实验室检查：大细胞贫血,MCV100fl,红细胞呈大卵圆形。白细胞和血小板常减少，核右移，偶尔出现晚幼粒和中幼粒细胞。骨髓呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞10%。粒系和巨核细胞系统亦有巨型变。,二、实验室检查,生化检查 1.血清维生素12测定(放
14、射免疫法)74 pmol/L(100ng/ml)。2.红细胞叶酸测定(放射免疫法)227nmol/L(100 ng/ml)。具备上述实验室检查中生化检查(1)、(2)项者，诊断为维生素12缺乏。患者可能同时伴有临床表现的第2、3项(或仅有第3项)。如加上贫血症状及实验室检查第1及第3(或2)项者诊断为维生素12缺乏的巨幼细胞贫血。,二、实验室检查,临床表现：贫血症状。常伴消化道症状，如食欲不振、恶心、腹胀及腹泻等。舌质红，舌乳头萎缩，表面光滑呈“牛肉舌”。,叶酸缺乏的巨幼细胞贫血,二、实验室检查,实验室检查：大细胞性贫血。多数红细胞呈大卵圆形,网织红细胞常减低。白细胞和血小板常减少，核右移。骨
15、髓增生明显活跃，红系呈典型巨幼红细胞生成。巨幼红细胞大于10%，粒系和巨核细胞系亦有巨型变，特别是晚幼粒细胞改变明显，核质疏松、肿胀，巨核细胞核分叶过多、血小板生成障碍。,二、实验室检查,生化检查(1)血清叶酸测定(放射免疫法)6.91nmol/L(3ng/ml)。(2)红细胞叶酸测定(放射免疫法)227nmol/L(100 ng/ml)。具备上述生化检查(1)、(2)项者，可能同时具有临床表现的1、2项，诊断为叶酸缺乏。如有临床表现1、2项，加上实验室检查1及3(或2)项者，则诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血。,二、实验室检查,临床表现：贫血症状。消化道症状及舌痛、色红、表面光滑。神经系统症状：
16、典型的脊髓后侧束联合病变，及周围神经病症,恶性贫血,二、实验室检查,实验室检查：1.大细胞性贫血，红细胞多呈卵圆形,网织红细胞常减低。2.白细胞和血小板可减少，中性粒细胞核分叶过多（5叶者常在5%以上，或6叶者1%）。3.骨髓红系统呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞10%。粒系和巨核细胞系统亦有巨型变。,二、实验室检查,4特殊检查(1)血清维生素12测定（放射免疫法）29.6 pmol/L(40 pg/ml)。(2)血清内因子阻断抗体阳性。(3)维生素B12吸收试验(Schilling试验)：24h尿液排泄量4%，加内因子后可恢复正常(7%)。具备上述临床表现的第1、2、3项(或仅有第3项)、实验室检查的1、3项及特殊检查中的(1)、(2)项者，怀疑有恶性贫血。确定诊断需有特殊检查中的(3)项。,二、实验室检查,The end!,
