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1、EGFR-TKI在肺癌一线治疗中的作用,同济医院肿瘤中心 张 莉,Contents,基本治疗模式,1,EGFR-TKI用于一线治疗,2,3,基因突变检测,传统治疗模式,IB期以上的NSCLC术后行四周期化疗2.辅助化疗失败的患者行一线、二线化疗3.无法手术切除的患者行一线、二线化疗,Contents,基本治疗模式,1,EGFR-TKI用于一线治疗,2,3,基因突变检测,吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）,莫树锦,1 吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新,4 储大同,5 Nagahiro
2、Saijo,6 Haiyi Jiang,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学;2广东省人民医院;3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital,Chiang Mai,Thailand;4台大医院;5 中国医学科学院肿瘤医院;6National Cancer Centre Hospital East,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9Kinki University,Osaka,Japan,
3、EGFR-TKI用于一线治疗,IPASS研究背景,多中心，非比较的研究显示，与其他患者群体相比，EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好1-2 已知在上述人群中EGFR突变率更高，使得根据生物标志物分析疗效成为很有吸引力的一个课题3-5我们假设在根据临床条件选择一个患者群体（亚裔、不吸烟/轻度吸烟、腺癌患者）中使用EGFR-TKI一线治疗可能会带来与卡铂/紫杉醇治疗一样的疗效，并且有生活质量和耐受性的获益,1 Mitsudomi and Yatabe 2007;2Wu et al 2007;3Paz-Ares et al 2006;4Paez et al 2004;5
4、Lynch et al 2005,研究设计,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者：戒烟 15 年 且吸烟量10 年包;#最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟*生存预期12 周PS 0-2可测量的 IIIB/IV,主要研究终点 无进展生存期(非劣效性)次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,研究概况,亚洲9个国家和地区的87个中心参与中国，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加
5、坡，中国台湾，泰国1217 患者随机入组入组时间:2006年3月至2007年10月数据截止:2008年4月14日 ITT 人群(78%maturity)中观察到950个PFS事件治疗的平均时间吉非替尼,6.4 月卡铂/紫杉醇,3.4 月(中位化疗周期#:6)最终生存数据(944个 事件)预计在2010年6月获得,#最多接受6个周期化疗,Hong Kong,Myanmar,客观缓解率(RECIST)(ITT人群),患者(%),(N=609),(N=608),比值比 1 意味吉非替尼组有更好的缓解率,血液学检查,#实验室指标检测的方法为中性粒细胞绝对计数、白细胞计数、血红蛋白或血小板计数从基线恶化
6、至3/4度毒性的患者;计算时仅包括具有基线数据以及至少一次基线后实验室检测数据的患者,中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少,实验室参数,n(%)#,吉非替尼(N=599),22(3.7)9(1.5)13(2.2)6(1.0),387(67.1)202(35.0)61(10.6)32(5.5),卡铂/紫杉醇(N=577),全组患者的PFS,ITT 人群,生物标记物检测对象的获得率,1038同意检测生物标记物(85%),683提供样本(56%),可评估的:EGFR 突变:437(36%)EGFR 基因拷贝数:406(33%)EGFR 表达:365(30%),1217 随机患者(100%),取样困
7、难，样本重量不足，只有细胞学样本，样本取材于其他部位,各治疗组内突变状态不同的患者的PFS,吉非替尼,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001事件数 M+=97(73.5%)事件数 M-=88(96.7%)卡铂/紫杉醇,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103事件数 M+=111(86.0%)事件数 M-=70(82.4%),0,4,8,12,16,20,24,随机化时间(月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+(n=129)卡
8、铂/紫杉醇EGFR M-(n=85),风险比 1 显示 M+组较M-组进展风险更低,有/无突变的患者的客观缓解率,吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFR M+比值比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-比值比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总缓解率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比 1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,有突变,无突变,EGFR 突变阳性和临床特征,总EGFR 突变阳性率=59.7%(261/437),男性,女性,PS 0/1,
9、PS 0/2,不吸烟,轻度曾吸烟,晚期局部,转移,年龄65岁,年龄65 岁,EGFR 突变的阳性率,49.0,63.0,60.0,57.1,60.7,46.9,57.8,60.2,56.7,68.5,结 论,本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组。然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的。EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物。吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似（生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果
10、受后续治疗的影响）,Contents,基本治疗模式,1,EGFR-TKI用于一线治疗,2,3,基因突变检测,化疗时代:对不加选择的患者的疗效达到瓶颈,总生存12个月,IPASS研究揭示了EGFR基因检测对晚期NSCLC一线治疗策略的重要意义,Mok et al ESMO LBA 2,2008,仅有36%的患者可评价突变状态标本量不足细胞学标本，当时无法检测取下的标本中无肿瘤细胞,给予具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面的一个重大进步。-2009 ASCO大会患者应该得到更好的治疗EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗的关键,用于EGF
11、R突变检测的标本,肿瘤组织金标准；其它样本：外周血（血浆、血清）细胞学（胸水癌细胞、痰液细胞学）支气管刮取物,仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用,外周血标本检测结果与肿瘤组织的一致率约为50%,假阳性率为0.1,1.AZ Data on file,EGFR基因敏感突变的分布类型,某些患者有超过一种突变类型,AstraZeneca 2009,编码EGFR蛋白的基因位于7号染色体上,测序法与ARMS法比较,12家可独立进行EGFR检测的医院,医科院肿瘤医院北京肿瘤医院301医院307医院北京胸科医院,复旦肿瘤医院上海胸科医院长海医院上海肺科医院,华西医院四川省肿瘤医院,中山大学肿瘤医院广东省人民医院,山西肿瘤医院,河南省肿瘤医院郑大附一院,天津肿瘤医院,青医附院,另有6家医院在准备中,Thank you!,
