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1、EGFR突变患者，临床如何更合理选择治疗策略？,华中科技大学协和医院肿瘤中心刘 莉,肺腺癌驱动基因的发现历程,2007,肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗,关键是分子基因的检测,2015,中国肺腺癌驱动基因特点：EGFR突变率高,An and Wu.PLoS ONE 2012 Shi Y,et al.J Thorac Oncol 2014Han Baohui,et al.2015 ELCC 96O,2004年发现EGFR敏感突变,1978发现EGFR,2009年BRAF突变,2005年T790M 突变EMT,2006年Her-2突变,2007年ALK融合基因,2008年CTCS中
2、检测到T790M突变,关键发现,治疗发展,FDA/cFDA批准的治疗,研发中的药物,2003年吉非替尼上市（有条件）,2004年厄洛替尼上市（二线）,20013年厄洛替尼一线阿法替尼,2011年埃克替尼上市克唑替尼上市,2014年AZD9291CO 1686,2014年埃克替尼一线Ceritinib,2015,2015年AZD9291,2013年发现ROS1、RET重排,NSCLC靶向治疗发展历程,2011年阿法替尼+西妥西单抗（I期）,EGFR-TKI治疗开启精准之路,非选择人群,INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCH,优势人群,靶向人群,突变精确定
3、位,突变精确定量,耐药精准治疗,走过的路,未来之路,IPASSFirst-SIGNAL,OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE,EGFR-TKI 二、三线治疗晚期NSCLC的临床研究,Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123Kim ES,et al.Lancet.2008;372(9652):1809-18.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.Sun Y,et al.2013 Lancet Oncology,EGFR-TKI是敏感突
4、变患者的标准一线治疗PFS 在8.413.1个月,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,Yuankai Shi,et al.2015 WCLC ORAL 17.01,凯美纳对比PC方案一线治疗EGFR突变患者的III期随机对照研究,?,凯美纳一线EGFR突变CO
5、NVINCE研究期待今年ASCO揭晓结果,ICOGEN研究：EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS,Sun Y,et al.2012 ASCO Abstract 7559.,突变亚组中位PFS：凯美纳组 vs.吉非替尼组(7.8月 vs.5.3月，P=0.3162)无突变亚组中位PFS：凯美纳组 vs.吉非替尼组(2.3月 vs.2.2月，P=0.1531),ISAFE研究中EGFR突变患者凯美纳一线疗效分析,疗效（%）,56.3%,47.1%,95.2%,91.5%,一线治疗 N=144,二线以上 N=516,*5例患者为其他治疗，不列入本项分析,2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突
6、变的晚期NSCLC患者的适应症,CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症,对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗,哪个EGFR-TKI更好？,PD-153035，IC50:0.025nMScience,1994,265:1093-95Parke-Davis,GefitinibAstraZeneca,ErlotinibGenentech,Icontinib贝达,3个TKI临床上应用PK如何？,WJOG 5108L：全组PFS(主要终点)Erlotinib vs.Gefitinib,N.Katakami,et al.2014 ASCO Abstract 8041.,厄洛替尼 15
7、0 mg/d qd,B/期NSCLCDNA直接测序法证明有EGFR Exon19或21突变的 18岁的成年患者N=256,PD,PD,主要研究终点:PFS次要研究终点：OS，ORR和安全性探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异,CTONG 0901 Erlotinib vs.Gefitinib,Wu YL,et al.2015 WCLC Abstract 2762,吉非替尼250mg/d qd,厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和OS,E19 与E21相比未显示 更长PFS.,E19 与E21相比显示更长OS.,Yang JJ,et al.2015 WC
8、LC,A,C,B,D,安全性：3级以上AE发生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（0%）,全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月Lancet Oncology online发表Lancet Oncology 最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一,ICOGEN研究：Icotinib vs.Gefitinib,ICOGEN：研究设计,Y Shi,et al.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61.,ICOGEN研究：吉非替尼vs.埃克替尼,Y Shi,et al
9、.Lancet Oncol.2013 Sep;14(10):953-61.,突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义,不同TKI疗效的间接比较亚裔,*为至治疗失败时间,Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.Maruyama R,et al.JCO 2008;26:4244-4252.Chang A,et al.J Thorac Oncol 2006;1:847-855.Clark GM,et al.J Clin Oncol 2006;24(Suppl.1):405s Abs.7166.Sun Y,et al.Presented at 201
10、1 WCLC and 2012 ASCO.,TKI药物：安全性的间接比较(所有级别不良事件),Shepherd FA,et al.J Clin Oncol 2000;18:2095-2103.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366:1527-1537.Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353:123-132.Sun Y,et al.Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,临床上应用3个TKI,疗效相似,不良反应略有差异,LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible
11、 versus reversible EGFR blockade,LUX-Lung 7:http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01466660?term=1200.12323(9):ix174,509TiP.,LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockade,LUX-Lung 7 afatinib VS gefitinib PFS,LUX-Lung 8 afatinib VS erlotinib PFS,少见突变临床如何处理,EGFR突变精确定位:EGFR少见突变(占
12、比812%),Yasuda H et al.Lancet Oncol.2012.13(1):e23-31,67例患者接受阿法替尼治疗,分三组,Lancet Oncol 2015 Published Online June 5,2015,20外显子插入突变,18-21外显子少见突变,原发T790M突变,阿法替尼治疗少见突变：LUX-lung 2,3,6合并分析,75例患者,Lux-lung2,3,6合并分析：阿法替尼治疗少见突变的疗效,结论：阿法替尼对某些类型的少见突变是有效的，特别是 G719X,L861G 和 S768I，但其他类型，特别20 外显子插入及原发T790M突变获益较少,Lanc
13、et Oncol 2015 Published Online June 5,2015,PFS:10.7个月,OS 19.4个月,常见突变合并少见突变:第一代TKI 澳大利亚研究：常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)效果,相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变(G719X和L861Q)对TKI治疗更加敏感。（both P0.001）,Lohinai Z et al.J Thorac Oncol.2015.10(5):738-46.,EGFR少见突变小结,常见突变19 deletion 和L858R 占EGFR突变的90%，少见突变约占10%少见突变中G719X，L861Q和S7
14、68较为常见（67%），对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优。Afatinib对T790M突变合并少见突变和20外显子插入突变的疗效较差，ORR约为15%和10%，PFS约23月,NCCN指南调整,EGFR敏感突变新添加exon20(S7681)，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括19缺失和21外显子（L858R,L861),外显子18（G719X，G719），20(S768I)突变。,针对TKI敏感的EGFR突变添加了exon20(S768I),TKI未来面临的问题？,如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸,RADIANT研究,CTONG 1104研究,Kelly K,et a
15、l.J Clin Oncol,J Clin Oncol 33,DFS厄洛替尼辅助治疗 vs 安慰剂46.4 vs 28.5月 P=0.041,EGFR突变患者,第一代靶向药物耐药机制,1、靶基因改变；2、旁路、下游通路激活；3、表型转化；4、机制不明；5、药理学方面的问题,第一代EGFR TKI的耐药机制,第一代 ALK抑制剂的耐药机制,Sequist LV，et al.Sci Transl Med 2011，23；3（75）Doebele RC,et al.Clin Cancer Res 2012;18(5):1472-1482.,NSCLC靶向治疗发展历程与方向,三代耐药后，一代及二代TKIs的疗效？更侵袭的耐药？,今天,今天与不久的将来,未来？,一代TKI,一代TKI,下一代TKI,化疗,下一代TKI,化疗,下一代 TKI,内容小结,随着肺癌个体化治疗的发展，目前对于晚期NSCLC患者，多程化管理患者，使患者最大化受益，合理科学使用TKI药物在对于EGFR基因突变阳性患者，应优先给予TKI治疗对于中国临床应用的几种TKI，研究显示疗效相当，埃克替尼安全性更优少见突变约为512%，针对这部分患者，可尝试选择阿法替尼类药物治疗TKI与化疗的合理组合，是科学合理保障TKI获得性耐药后的处理，是TKI治疗的方向，期待后续专家介绍,谢谢聆听！,
