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1、FDA Drug Approval ProcessFDA药品批准程序,from Chemistry Manufacturing Controls Perspective化学生产控制(CMC)展望,上海宝钜,New Drug Development Process新药的研发过程,1.Research&Development(研究和开发）2.Pre-clinical Studies（药理毒理研究）3.Investigational New Drug(IND)Phase I,II,III Clinical Trials（临床试验）4.New Drug Application(NDA)（新药申请）5.
2、Post-marketing（新药批准后的市场调查跟踪）Post-approval changes（批准后的生产工艺变更）,New Drug Development Process新药研发程序,New Drug Development Process新药研发程序,新化学体有机合成天然产品,临床前研究理化特性生物活性预制剂,研究型新药申请,临床试验 I,II,III阶段,新药申请FDA审核批准前检查FDA操作,市场调查跟踪IV阶段临床研究副作用报告产品缺陷报告产品线扩展批准后CMC变更,研究：长期动物毒性研究产品剂型研发生产和控制包装和标签设计,申请人(药品研发者),新药申请NDA,医学,化学,
3、药学,生物制药学,数据统计,微生物学,CDER审核,不立档处理,发拒绝信,立档处理该申请吗,否,是,Generic Drug Development Process非专利药开发过程,1.API Process Development（原料药生产工艺开发）2.Dosage Form Development（制剂的研发）3.Bioequivalent Study（生物等效性试验）4.ANDA Review（非专利药的审批）-DS&DP manufacturing sites CGMP inspection DS和DP生产现场CGMP检查5.Post-approval Changes（批准后的生产工
4、艺变更）,Drug Application 药品申请,NDA(IND)新药Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化学性，生产和控制（CMC）Animal Studies 动物试验Bioavailability 生物有效性Clinical Studies 临床试验,ANDA 非专利药Chemistry,Manufacturing,&Controls(CMC)化学性，生产和控制（CMC）Bioequivalence 生物等效性,Bioavailability(BA)生物有效性,21 CFR 320.1(a)Defined as“the rate and ext
5、ent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action.“指“从医药产品中吸收到的，且能在作用位置产生有效作用的活性成分或其部分活性成分的比率和范围”,Bioequivalence(BE)生物等效性,21 CFR 320.1(e)Defined as“the absence of a significant difference in the rate and extent to which th
6、e active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study.”指“活性成分。在经适当设计的研究中，在相似条件下，当 给药的摩尔剂量相同时，在药品的对应作用位置,其被利用的比
7、率和范围没有明显差异”,Generic Drug 非专利药,Definition 非专利药的定义A generic drug is identical,or bioequivalent to a brand name drug in dosage form,safety,strength,route of administration,quality,performance characteristics and intended use非专利药在药剂形式、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和使用用途上与专利药相同或者生物等效性相同。,Generic Drug Requirement非专利
8、药要求,To gain FDA approval,a generic drug must:要取得FDA的批准，非专利药必须：Contain the same active ingredients as the innovator drug(inactive ingredients may vary)包括和新药一样的活性成分（非活性成分可以有所不同）Be identical in strength,dosage form,and route of administration 强度、剂型、和给药途径一样Have the same use indications 使用方法一样Be bioequiv
9、alent 具有生物等效性Meet the same batch requirements for identity,strength,purity,and quality 符合同批药品在标识、强度、纯度和质量上的要求Be manufactured under the same strict standards of FDAs good manufacturing practice regulations required for innovator products 生产标准与FDA的GMP对于新药的严格标准相同,Type of ANDA 非专利药申请的分类,2002 年全球药品销售分析,国
10、家或地区销售（US$)销售%年增长北美203.6 51 12%欧洲(EU)90.6 22 8欧洲其他 11.3 3 9日本46.912 1亚洲,非洲，澳洲31.6 8 11(日本除外）拉丁美洲 16.54-10总数 400 Billion100%+8%Source:IMS原料药的年销售额估计约在 US$30-35 Billion(300-350亿美元),2003-2004 年全球药品销售分析,国家或地区销售（US$)全球市场 年增长U.S.(美国)228.7 46.1%10%Japan(日本)55.411.1 3Germany(德国)27.8 5.6 6France(法国)26.4 5.3 7
11、U.K.(英国)18.4 3.7 11Italy(意大利)17.9 3.6 6Spain(西班牙)12.8 2.6 11Canada(加拿大)10.5 2.1 1China(中国)6.6 1.3 19Mexico(墨西哥)6.3 1.3 11 Top 10(总数)410 Billion 82.6%9%Source:IMS,for the 12 months ending June 2004原料药的年销售额估计约在 US$40 Billion(400亿美元),Worldwide Pharmaceutical Market by Sectors($Billions)世界药品市场分类（单位：十亿美元
12、）,20002001200220032008 增长*Ethical 317.1363.4401.0437.6677.8 9.1处方药Generic 24.0 27.030.537.064.0 11.6非专利药OTC 70.573.878.582.0101.0 4.3 Biophar-22.126.331.036.558.69.0Maceutical生物药Total433.7490.5541.0593.1901.48.7Source:IMS*Estimated from 2003 to 2008,Top 10 Therapies10大类药物,Therapeutic Sale toShare of
13、 AnnualClassesJune 2004Global SaleChange药物 截至2004年 全球销售 年度分类 6月的销售额 份额 变化Cholesterol&triglyceride胆固醇和甘油三酸酯药物 28.1 5.6%13%Antiulcerants抗溃疡药 24.9 5.0 5Antidepressant抗抑郁药 20.2 4.1 7 Antipsychotics安定药 13.2 2.6 9Antirheumatic nonsteroidals非类固醇类抗风湿药 13.1 2.6 3Erythropoietins红细胞生成素 11.0 2.215Antiepileptics
14、抗癫痫药 10.4 2.121Oral antidiabetics口服糖尿病药 9.6 1.912Cephalosporins头孢菌素 8.5 1.7 2 Top 10 Therapy 150.3 Billion30.2%10%10大药物 1503亿美元Source:IMS,for the 12 months ending June 2004 来源：IMS，以2004年六月截至第12个月计,Top 10 Products(2003-2004)10大药品（20032004）,Brand Name MarketerSales Annual(Generic Name)($Billion)Change
15、品名（非专利药名）生产商 销售额（十亿美元）年度变化Liptor(Atorvastatin)辉瑞11.013%Zocor(Simvastatin)默克 6.0-9Zyprexa(Olanzepine)礼来 4.9 5Norvasc(Amlodipine)辉瑞 4.7 6 Plavix(Clopidogrel)赛诺非安万特 4.337BMSNexium(Esomeprazole)AstraZeneca 4.337Advair(Salmeterol葛兰素史克 4.230 fluticasone)Procrit(Erythropoietin)强生 4.1 0Prevacid(Lansoprazole
16、)Takeda/Abbott 3.9 3Zoloft(Sertraline)辉瑞 3.612 Top 10 Products 10大产品$51.0 13%Source:IMS,for the 12 months ending June 2004 来源：IMS,截至2004年6月的12个月的数据,Drugs off U.S.Patent by 2007截至2007年美国专利到期的药品,Drug NameMarketerSales Off Patent药品名称 生产商 销售额 专利到期日Diflucan(Fluoconazole)Pfizer辉瑞1.2 Billion 12亿2004Neuront
17、in(Gabapentin)Pfizer辉瑞2.7 Prevacid(Lansoprazole)Takeda3.9 2005Zoloft(Sertraline HCl)Pfizer辉瑞3.1 Zocor(Simvastatin)Merck默克6.0Norvasc(Amlodipine)Pfizer辉瑞4.3 2006Paxil(Paroxetine)GSK 葛兰素史克3.3Pravachol(Pravastatin)BMS2.8Resperdal(Risperidone)Janssen杨森2.0 2007Fosamax(Alendronate)Merck默克1.9 Zyrec(Certiriz
18、ine)Pfizer辉瑞1.3,Chemistry,Manufacturing and Controls(CMC)化学性、生产和控制（CMC）,CMC 的内容包括两大部分：I.Drug Substance 原料药部分a.As Part of CMC Section in an Applicationor Reference to a Drug Master File(DMF)申请或参考DMF时作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范II.Drug Product 制剂部分a.Part of CMC S
19、ection 作为CMC的一部分b.CGMP Compliance of a Manufacturing Facility 生产车间符合CGMP规范,Drug Master File(DMF)药物主文件（DMF）,TYPES OF DRUG MASTER FILES 药物主文件的分类Type I Manufacturing Site,Facilities,Operating Procedures,and Personnel I类 生产现场、设备、操作程序和人员Type IIDrug Substance,Drug Substance Intermediate,and Material Used
20、in Their Preparation,or Drug Product II类 药品原料、药品原料中间体和配制过程中使用的材料，或者药品Type III Packaging MaterialIII类 包装材料Type IV Excipient,Colorant,Flavor,Essence,or Material Used in Their Preparation IV类 赋形剂、着色剂、香料、香精、或配制过程中使用的材料Type VFDA Accepted Reference InformationV类 FDA认可的参考信息,Drug Master File(DMF)药物主文件（DMF）,
21、在 FDA 注册 DMF 的有利之处保护原料药生产的工艺技术和商业机密有利于原料药生产商寻找多方面的客户表示原料药生产商已具有 CGMP 准备迈出了开发美国原料药市场的第一步,CGMP Inspection ProcessCGMP检查程序,CGMP Inspection ProcessCGMP检查程序,NDA/ANDA申请,CMC审核,其他审核,规则符合办公室,地区办公室,CGMP Regulation&Guideline有关 CGMP 的文件,A.Code of Federal Regulations 21.210 and 21.211 有关制剂生产的CGMPB.ICH Q7A Good M
22、anufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(August 2001)有关原料药生产的 CGMP,System Based Current Good Manufacturing Practice(CGMP)基于CGMP的系统,Quality System（质量管理系统）Material System（原材料系统）Facilities and Equipment System（生产设施和设备系统）Production System（生产系统)Packaging and Labeling System（包装
23、和标记系统）Laboratory Control System（实验室控制系统）,DMF PreparationDMF文件的准备,I.Conventional Format 传统形式-Accepted by FDA 被FDA所认可II.The CTD-Format(Module 3)CTD形式（模板3）-Accepted,Not Required by FDA FDA认可，但没有要求-Accepted by EU 欧盟认可,Drug Substance(API)原料药（API）,Starting Material原材料-Define starting materials and their s
24、pecifications 确定原材料及其规格Process Control and Critical Parameters 工艺控制和关键参数-Identifying critical process parameters 识别关键工艺参数-In-process testing and acceptance criteria在线测试和验收标准Characterization of DS DS描述-Structure elucidation,physicochemical properties 结构说明，物理化学特性Impurity Profile杂质分布图-Identification,qu
25、alification,limits 识别、确认、限度,Drug Substance(API)原料药（API）,Specifications 规范-Acceptance criteria,justifications 验收标准，符合要求Method Validation 方法验证-Validations and/or verifications 验证和/或确认Reference Standard 参考标准-Characterization 特征说明Stability Study 稳定性研究-Stability-indicating methods,retest date 稳定性指示方法，重新测
26、试日期,Summary总结,Presented a brief description of the drug review process from CMC perspective.从CMC角度简单说明了药品审核程序Discussion on drug substance(API)section of drug application(DMF).讨论了药品申请(DMF）中的原料药部分Providing adequate CMC information in the application is very important.在申请中提供足够的CMC信息是很重要的。,随时欢迎客户的任何新的和更深入的探讨,谢 谢！,
