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1、1,新版GMP的主要变化与对策(6),吴军2010.8 北京赛科,2,附录一：无菌产品,第一章 范围第二章 原则第三章 洁净级别及监测第四章 隔离技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒,第十章 生产管理第十一章 灭菌第十二章 最终灭菌方法第十三章非最终灭菌产品的过滤 第十四 无菌药品的最终处理第十五章 质量控制,3,主要变化项目,范围的变化洁净等级划分与控制要求的变化轧盖间的环境要求环境控制的方式和监控手段的变化无菌生产风险控制的手段的完善灭菌前微生物负荷控制的手段无菌模拟灌装要求的具体化。,4,主要变化项目,第一节：范围第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无
2、菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。,5,主要变化项目,第二节 洁净级别与监测 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,6,7,主要变化项目,第二节
3、洁净级别与监测 第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点5m粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。,8,9,10,11,主要变化项目,关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）轧盖也可在C
4、级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。,12,主要变化,第六章 人员第二十六条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。A/B级区：应用头罩将所
5、有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。,13,主要变化项目,第七章 厂房第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。第三十五条 应能证明所用气流方
6、式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。,14,主要变化项目,第九章 消毒第四十条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。,15,主要变化项目,第十章 生产管理第四十七
7、条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。第四十八条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。,16,培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：1.灌装少于5000支时，不应检出污染品；2.灌装在5000至10000时：（1）有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验（2）2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由3.灌装超过10000支时：(1)1支污染需进行调查(2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。,1
8、7,无菌制剂质量控制体系关键要求,18,本节内容,案例分析为什么要对药品生产进行污染控制？注射剂质量要求与生产无菌制剂质量控制关键要点,19,新华网哈尔滨8月4日电（记者王茜）记者4日从哈尔滨市药品不良反应监测中心获悉，一名哈尔滨的6岁女孩因静点克林霉素导致死亡。,20,从“欣弗”事件看无菌制剂研发与制作,欣弗事件的发生2006年7月安徽华源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良事件报告81例，涉及10个省份,21,欣弗到底怎么了？,22,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准,克林霉素磷酸酯氯化钠注射（100ml:0.6g）采用半无菌工艺生产灭菌条件100、7分钟贮存条件阴凉有效期1年有些企业的处
9、方中含有苯甲醇稳定性考察有一批留样的有关物质为7.9有关物质总杂不得过8.0 单杂不得过5.0,23,克林霉素磷酸酯注射液（2ml:0.3g）灭菌条件100、310分钟贮存条件遮光、密闭保存有效期2年处方中含有苯甲醇有关物质 总杂不得过6.0（2004年底改为8.0）单杂不得过4.0,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准,24,注射用克林霉素磷酸酯（0.3g或0.6g）冻干粉针贮存条件遮光、密闭，在阴凉处保存有效期2年有的处方中含有苯甲醇有关物质总杂不得过4.0单杂不得过2.5,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查：质量标准,25,克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较,26,从“欣弗
10、”事件给我们的启示？,药品生产的目标是什么？药品风险意识有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?无菌生产风险控制技术是一项系统工程药物开发工艺开发设施、设备生产过程控制QC检验,27,USP注射剂无菌测试结果,试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法,28,微生物污染,Virus 病毒,Fungi and mould 真菌与霉,Vegetative bacteria 活动性细菌,29,为什么要对药品生产进行污染控制？,有些微生物可以致病。控制药源性感染；不能让我们的顾客有感染致病微生物的潜在危险。注射剂需绕过人体自身对细菌和
11、其他微生物的防御系统。为了避免产生感染甚至死亡的严重的副反应，注射类药品必须是无菌的。,30,制药生产过程微生物分布特点,微生物无处不在气源性微生物革兰氏阳性菌较多可形成芽孢，难以杀灭水源性则革兰氏阳性菌居多不会生成孢子但会形成细菌内毒素耐热性差,G+,G-,31,影响药品被微生物污染的的因素,污染物的的类别污染的接种量营养因素含湿量氧化还原电位储存温度PH包装设计,32,药品中微生物污染的特殊性,是能繁殖的活细胞生物。数量少而分布不均匀。多数处于受损伤状态。生存环境的多样性及复杂性。,33,注射剂的特点,药效迅速、作用可靠可用于不宜口服给药的患者可用于不宜口服的药物发挥局部定位作用注射给药不
12、方便且注射时疼痛直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不当更易发生危险制造过程复杂，生产费用较大，价格较高,34,注射剂的一般质量要求,无菌成品中不得含有任何活的微生物无热原特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度不得有肉眼可见的浑浊或异物安全性不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全,35,注射剂的一般质量要求,渗透压与血浆的渗透压相等或接近pH要求与血液相等或接近（血液pH7.4）必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全,36,注射剂药品生产,
13、最终灭菌工艺：在完成生产和包装过程后，对在最终容器中的药品进行灭菌。无菌工艺生产：许多药品不能经过最终灭菌处理，因此必须经过无菌的生产过程以保证最终产品无菌。无菌生产工艺依靠对关键生产区域的污染物进行控制，以确保产品无菌。,37,无菌制剂产品的属性,液体，粉末，膏体吸湿性温度敏感性氧气敏感性光敏感性对微生物污染的特别敏感性混合过程中对剪切力的敏感性,38,典型药品生产过程,成分的配制配方和混合 pH的调整无菌过滤灌装冻干和密封胶塞轧盖或使用铝封,39,无菌操作中的污染,活性污染种类源头污染控制的监测（FDA EU/PIC）常规设施设计用高效过滤空气来清洗 非活性的污染（粒子）主要源于设备，衣物
14、，水和外部空气,40,ISPE：无菌设施设计规范P16,41,注射剂生产的风险分析,内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员,42,无菌药品生产的管理要点,防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物装量准确,43,厂房/房间,人员,无菌工艺 生产线,工艺 人流 物流 布局,HVAC/公用工程*,日常无菌保证,培养基灌装,QA/QC,消毒操作,偏差&环境控制趋势,Richard L.Friedman,M.S.药物评价及研究中心 法规办公室，美国FDA,*包括设计及维护,44,生产过程中质量控制要点：事前控制,生产过程的风险分析与评估过程设计处方设计灭菌
15、工艺设计工艺设计工艺审查,检验方法设计实验室控制设施、设备设计、安装与验证洁净等级在线清洁与灭菌装置工艺验证（公用系统、无菌工艺、检验方法）,45,设施分配图,准备区,缓冲间,外包装,灭菌锅,走廊,走廊,外封,外界,入厂更衣,洁净更衣,无菌更衣,无菌,干热灭菌,缓冲间,清洗区,外封检查,人流,物流,活性原料,废弃物,通过,46,无菌完整性谱图,系统密闭性增加,无菌可靠性增加,开放工作台,开放式洁净室,RABS,Isolator,47,生产过程中质量控制要点：事中控制,环境的洁净度和卫生管理清洁人员培训环境监控原材料的质量质量标准的制定取样质量检测,质量控制与记录清洁SOP在线灭菌电子记录包装、
16、储存和运输适宜的存储条件,48,案例研究：消毒剂使用,消毒剂正确使用时可以使细菌量减少99.9%.杀菌剂正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和目标真菌灭菌剂正确使用可100杀死所有微生物，包括孢子（枯草杆菌、生孢梭菌）,49,使用条件,浓度时间温度表面生物负荷水的硬度,50,主要的环境控制用清洁剂、消毒剂,酚类季安盐类次氯酸钠二氧化氢过氧化氢过乙酸过乙酸/过氧化氢混合物戊二醛/甲醛醇类,51,理想的生物消毒剂,可杀死广泛的微生物对人类无毒害不会腐蚀或沾污设备具有清洁剂作用稳定起效快不会被有机物灭活极小的残留价格合理,52,杀菌剂的成分,成分：水 溶剂溶剂 增溶和稳定抗微生物剂 杀死、减少微生
17、物氧化剂 氧化、杀死微生物螯合剂 连接钙、铁、稳定氧化剂、加 强抗微生物剂的作用碱 提供碱性酸 提供酸性表面活性剂 润湿,53,关键的环境产品,消毒剂70 IPA产品接触表面,杀菌剂酚类和醛类地板、墙体、设备,灭菌剂H2O2/PAA,NaOC地板、墙体、设备l,效力,频率,54,对细菌及真菌有效的生物消毒剂,酒精四氨化物苯酚两性表面活性剂,以上消毒剂均无杀孢子效能,55,液体消毒剂技术验证,数据来源：VIA公司,56,杀孢子剂,乙醛 次氯酸盐双氧水/过乙酸 专有配方,57,部分杀孢子剂的属性,58,消毒剂的SOP,使用频率 交替使用接触时间适当稀释清洁方法使用期限无菌状态,59,洁净频率,应根
18、据需要而定产品的风险区域的活性等级洁净周期的验证结论,60,洁净频率,61,传统单桶系统,2nd Bucket,3rd Bucket,Biocide,Clean Water,Waste Water,三桶系统,1st Bucket,消毒剂,消毒剂废弃物e 水r,双桶操作,62,轮换,抗微生物活性的交替使用两种杀菌剂依次使用，定期轮换，如需要可添加灭菌剂杀菌剂一天一次灭菌剂每周一次或每月一次,63,消毒剂的使用,无菌保护喷雾器杜绝空气污染浸渍抹布含酒精或生物消毒剂标准单位计量浓缩液适用于大面积区 域、墙壁、地面及天花板,64,无菌保护喷释系统,无尘室消毒用专利喷雾器防止空气“回吸”扳机式喷雾器优点
19、无孢子酒精,65,生产过程中质量控制要点：事后控制,OOS处理质量调查污染菌种鉴别、分离、存放产品处理,66,案例：微生物实验偏差调查示意图,67,案例分析：,资料来源：无锡华瑞制药有限公司马涛,最终灭菌产品无菌保证的风险分析,68,灭菌前各工序污染控制,潜在风险：灭菌前微生物失控后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖,69,管理措施（监控）制定灭菌前微生物负荷的警戒、行动限度取样SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性，一般按照灌装时间顺序分前、中、后取样，样品应反映最差情况年度质量
20、回顾可反映整体状况,70,管理措施（设备清洁）应制订清洁和消毒SOP，规定不同生产情况下的设备清洗和灭菌周期和有效期设备及管路系统应配制CIP和SIP装置设备与管路清洗清洗SOP应规定关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等清洁和灭菌SOP需经过验证,71,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）生产区域洁净等级根据风险控制要求，符合相关GMP规范要求备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统风量和压差应该恒定高效过滤系统每年2次DOP测试洁净生产区域（配制与灌装）应规定进入人员数量限定，最大限度减少人员接触物
21、料的机会,72,管理措施（工艺和关键设备偏差）制订各个生产工艺步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物负荷样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。,73,风险评估对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差灭菌前各工序风险可以接受,74,灭菌工序的风险评估,潜在风险灭菌不完全或过度灭菌二次
22、污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆后果：达不到无菌保证的要求原因记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当,75,管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。,76,管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌
23、区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。,77,风险评估从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。风险水平评级：可以接受。,78,生产过程微生物学质量监控的风险评估,潜在风险样品缺乏代表性检测结果不科学后果造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市。,79,原因检测方法不科学取样方案不科学，使得样品不具有代表性管理措施在每批产品灌封的开始、中间
24、、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。,80,风险评估检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性。风险水平评级：可以接受,81,原辅料和内包装材料的污染控制,潜在风险:微生物质量缺陷后果：可导致产品灭菌前微生物负荷失控产生风险的原因供应商质量保证不完善生产用水系统设计或管理不完善,82,管理措施供应商均按SOP规定经过严格筛选制订原辅料微生物限度标准，并进行入库检验控制仓储条件，保证适宜的储存环境对于内包装材料，应有牢固的运输包装，防止淋湿和昆虫污染注射用水6580以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素。风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。,83,产品密封系统的风险评估,潜在风险产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性后果：产品无菌得不到保证原因：包装密封材料。密封方法设计不合理。,84,管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求风险评估：可以接受,85,谢谢,
