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1、HVAC系统在药品GMP中的作用和意义-HVAC系统设计和验证,2023/7/6,2,欧盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我国GMP的比较设计和验证的参考依据,ISPE 制药工程指南制药工程指南.docGuidance for Industry：Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-Current Good Manufacturing Practice（September 2004）FDA CGMP 中文Quality assurance of pharmaceuticals Volume 2,2nd updated e
2、dition Good manufacturing practices and inspection,Sterile pharmaceutical products WHO 2006EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 2008-02 EU CGMP欧盟GMP2008版2008_02_12_gmp_annex1.pdf 中文,2023/7/6,3,欧
3、盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我国GMP的比较设计和验证的参考依据,PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology Technical Report No.13 Revised Fundamentals of an Environmental Monitoring Program PDAPIC/S CGMP GMP2009PICGMP.pdf GMP2009PICS GMP2006中文.docISO 14644 洁净室以及相关环境控制ISO 14698洁净室以及相关环境控制微生物GB 50073-2002洁净厂房设计规范JGJ
4、 71 洁净室施工及验收规范GB 1629216294医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法药品生产质量管理规范GMP2009,2023/7/6,4,目的,侧重于无菌制剂生产企业洁净室设置及其空调净化系统通过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）进行设计和验证。,2023/7/6,5,HVAC的设计原则,生产工艺一般由设施内部或邻近区域其它功能辅助支持。包括仓储，办公室和实验室。生产设施的每个因素设计都应有助于最小化污染风险。例如，外来污染通过采用人员更衣制度或组分的前处理达到最小化。生产环境通过空气过滤，空气流和加压方式控制。封闭环境通过物理隔
5、离如墙等达到。人员和物料从一个区域进入另一个区域，同时要保持产品受到要求的保护，工程师必须将设施作为一个整体考虑而不是单独分离个体。,2023/7/6,6,定义,微粒粒径气溶胶含尘浓度空气洁净度洁净度级别洁净室洁净工作区传递窗气闸缓冲室空态静态动态浮游菌沉降菌表面接触菌DQIQOQPQ报警限度纠偏限度,2023/7/6,7,生产环境的污染,与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染途径通常有4种：A：自身污染由于患者或工作人员自身带菌而污染B：接触污染由于和非完全无菌的用具，器械和人的接触而污染C：空气污染由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染D：其他污染由于昆虫等其他因素而污染细菌还可
6、能产生毒性物质、色素等代谢产物,2023/7/6,8,产品或组件的生物负荷,原材料水组件生产环境制剂的工艺过程设备抑制微生物的活动防腐剂的选择其他,2023/7/6,9,人体是微生物和颗粒污染的主要来源,颗粒无处不在 人眼可见最小颗粒为30微米坐着不动能产生100,000个颗粒行走能产生5,000,000个颗粒跑动能产生15,000,000个颗粒微生物在空气和人体内外表面包括细菌、病毒、霉菌和酵母人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯的不通因人而异,2023/7/6,10,微生物污染难以察觉的污染源,一个字母“D”的发音可产生30个颗粒（=5um）一个字母“P”的发音可产生100个颗粒（
7、=5um）说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒（=5um）咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒（=5um）打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒（=5um）,2023/7/6,11,污染源,2023/7/6,12,空气净化的主要过程,空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同时也滤掉了细菌；二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步过滤后又进入
8、室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级别；三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。,2023/7/6,13,空气净化系统的三级过滤示意图,2023/7/6,14,HVAC的布局原则,厂房和设备的选址、设计、建造、改造和维护必须符合药品生产要求。为避免交叉污染、积灰以及对产品质量的不良影响，厂房和设备的设计和布局应能最大限度降低发生差错的风险，有利于清洁和维护。应根据厂房及生产保护措施综合考虑选址问题，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或产品遭
9、受污染的风险。,2023/7/6,15,HVAC的布局原则,厂房应适当维护，应确保维修活动不影响产品的质量。厂房应按详细的书面规程进行清洁或必要的消毒。厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备的性能不直接或间接地受其影响。厂房的设计和装备应能有效防止昆虫或其它动物的进入。应采取适当措施，防止未经批准的人员进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。,2023/7/6,16,HVAC的布局原则,洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙
10、体、天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPA过滤器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不应该出现在无菌房间内。如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区域，设备不应该阻隔气流。改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。,2023/7/6,17,HVAC的布局原则,房间完整性很关键时，应最小化设备
11、与建筑材料/涂料的接触面。当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设备，以方面设备在密封房间内安装，清洁和保养。如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设置在邻近独立多样房内以便于保养维修。设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如可能应将接触要求也加入设计中。,2023/7/6,18,HVAC的布局原则,建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配阐明。HVAC产生的气流模式应与设备布局比较，确保不符合要求的乱流或死角在关键区内不存在，且气流应位于产品接触面可能被污染的区域。隔断隔离技术的采用会严重影响隔断隔离装置内物流以及人员的接近在无菌中心区应避免平坦表
12、面，以防止对层流造成不必要的干扰。无菌加工区不允许有水槽,2023/7/6,19,生产区,为降低由交叉污染所致严重药害的风险，一些特殊药品，如高致敏药品（如青霉素类）或生物制品（如用活性微生物制备而成）必须采用专用和独立的生产设施。某些抗生素、激素、细胞毒素、高活性药物类产品，不应和非医药产品使用同一生产设施；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，则可通过阶段生产方式共用同一生产设施。药品生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等工业毒性物品的生产。厂房应按生产工艺流程及相应洁净级别要求合理布局。GMP2009GMP090505附件2：药品生产.pdf,2023/7/6,20,生产区,工作区和
13、中间物料存贮区应有足够的空间，以有序地存放设备和物料，避免不同药品或组分混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。原辅料、内包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑，无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于有效清洁和必要时进行消毒。管道、照明设施、送风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现难以清洁的部位。应尽可能做到在生产区外部对它们进行维护。,2023/7/6,21,生产区,排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，以利于生产
14、区有效的通风（包括温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤）。原辅料的称量通常应在专门设计的称量室内进行。在产尘区域（如干品的取样、称量、混合、生产和包装区域）内，应采取专门的措施避免交叉污染并便于清洁。,2023/7/6,22,无菌生产区,无菌生产区是产品很可能暴露在环境中的区域。灌装点至少要求100级环境，单向层流保护。无菌生产区嵌套在为最小化对无菌条件挑战而设计的保护罩内。但是，生产要发生，无菌区必须配备适当物料，设备，服务和人员。对于无菌生产，良好的人流和物流是保持工艺安全性和工艺环境的必要条件。已经通过空气过滤，气流，适当的压差等方法建立了所要求的环境标准，保证环境质量不因为潜在污染的
15、进入（如通过服装或容器带入）而受到影响很重要。这通过人流，物流和设备移动的合理规划，通过确保所有批准的洁净室表面设计都方便清洁，消毒和灭菌（如可行）来控制。整个无菌生产区都要求如此高质量的表面，关键工艺区对表面的要求最高。周围辅助区的设计也同等重要，只有这样才能确保关键区域符合GMP要求。,2023/7/6,23,产品保护,无菌加工区是产品配制，灌封（通常灌装进西林瓶，安瓿或预先灌装好的针筒）的区域。在这些操作期间产品和容器/密封系统的保护是至关重要的，因此必须控制人流和物流。为了达到洁净操作和肮脏操作的合理分离，设计整体设施布局时必须仔细考虑所有特征。HVAC设计和洁净室分级应与动态环境相关
16、。工程师应了解微粒和微生物污染的来源以及空气质量在生产期间可以保持的各种方法，如过滤法，洁净喷淋等。关键加工区周围有保护嵌套区严格控制关键区域进出活动相关行为控制，如接触部分的清洁/灭菌等,2023/7/6,24,嵌套生产区（壳式屏障系统）,2023/7/6,25,生产流程图,2023/7/6,26,位置规划示例,2023/7/6,27,无菌生产区布局示例,2023/7/6,28,HVAC系统的资本成本,设计师应确保符合所有现行施工，安全，卫生和环境法规，同时也应考虑将来工艺弹性要求的选择。无菌生产的HVAC系统价格昂贵，占了总设施成本中很大的比例。一个系统的资本成本可以差异很大，取决于整个设
17、计阶段作出的决定。影响HVAC成本的主要因素如下：无菌加工区的大小。这应在不影响物流和产品质量的基础上最优化设计（HVAC的大小会相应最优化）车间的备用原则考虑这可能要基于故障模式风险分析。通常没有必要双倍主要的HVAC车间项目。设计的简单性。过分复杂的方案成本更高，且更可能有失败趋势。HVAC设计和其它设施方面的整合，尤其是房间布局，工艺设备和其它功能。,2023/7/6,29,HVAC系统的运行成本,HVAC系统设计会影响生产设施的运行成本，尤其因为通常要求24小时运作。设计师可以通过在设计过程中考虑以下因素而影响运行成本：最优换气次数适合设施运行性质的最优投资回报周期最优化压差空气过滤安
18、排以最大化HEPA过滤器的使用寿命所有设计中使用同样尺寸的HEPA过滤器，减少零部件投入。良好的保养检测规程设计使用循环空气或热量回收使用，如果交叉污染问题解决良好的工艺/设备确认和设施检验以及试车符合工程质量管理规范（GEP）规划布局的最小化成本,2023/7/6,30,微粒控制的设计与监控,要达到动态条件下10,000级必须设计和测试“静态条件”标准在一个更好的水平，使得房间在运行状态下环境条件可以适当下降。设计师应设计一个“静态”数据条件，并计算“动态”条件下产生粒子数抵消值。通常10，000级的动态环境要求设计的对应“静态”环境要求为100级。随后通过测量模拟操作期间粒子含量确认和证明
19、设计数据，这是工艺/设备确认的组成部分。无菌区域的持续环境监控数据应与工艺/设备（如灌装线）确认期间获得的操作数据做比较。当生产停止，人员离开现场，洁净室开始“复原”会变得更干净，即从“动态”变为“静态”。理论上，洁净室会恢复到和供应气流相同的洁净等级。迅速统一的恢复是不可能的，因为可能会有脏空气残留。“恢复”时间呈指数性，因而达到终点可能需要花很长时间。一个特定洁净室的“恢复”时间是系统整体性能的很好指导值。如定期测量，在时间周期内的任何重大变化都可能是一个潜在问题的迹象。,2023/7/6,31,设计的关键参数,产品具体参数环境条件（参见表51）关键区可接受的单向气流模式和流速无菌室内保护
20、关键操作的气流模式温度湿度确保免受低等级环境污染的压差洁净区换气次数,2023/7/6,32,关键点,“灌装点”无菌西林瓶/盖子进入无菌加工区的地方无菌加工区内打开产品容器的地方与产品容器相联的地方无菌生产区内灭菌容器/密封装置和机器接触面无菌生产区内灭菌容器/密封装置和机器接触面在热力灭菌后冷却的时候任何灭菌过滤器连接，打开或组装容器/密封装置和机器接触面已清洗完毕等待灭菌后进入无菌生产区（应设定该步骤的间隔时间限制）组装已灭菌设备时,2023/7/6,33,压力梯度示例,2023/7/6,34,压力梯度,为设定等级“阶梯”而选择压差时，应考虑以下因素：最低FDA无菌指南（CDER 1987
21、年6月）规定数值现场测量压差的能力当缓冲室打开时可接受的压差变化阶梯内的混合压力打开或关闭推拉门的能力洁净室空气“损失”量（通过门缝泄漏）压差对跨越不同区域设备的影响门打开和关闭可能持续的时间（即压差的短暂丧失）压差丧失警报的响应规程,2023/7/6,35,隔离系统布局示例,2023/7/6,36,隔离系统的环境控制,隔离系统的环境为100级环境监控计划类似于洁净室的监控计划。必须特别注意取样仪器的无菌质量以避免样品被污染。首选非侵入式取样方法，如使用位于隔离系统外部的设备冲击取样，或使用设备暴露在与隔断隔离系统相同的灭菌物质中。反过来，微生物试验仪器必须做微生物生长促进设计和验证。另外擦拭
22、取样和接触盘也可以提供有用数据。物料和液体从隔离系统进出的传输对隔离系统的无菌性和其周围环境是一个极大的挑战。另外，应考虑护手的特殊要求，特别是因为一些操作员会使用相同的手套，这样对手套系统的卫生是一个挑战。,2023/7/6,37,隔离系统的泄漏测试,隔离系统的类型和其设计决定了泄漏特征（即窗口，手套口，传递窗口等的数量）。当存在灭菌气体或有毒产品泄漏的潜在可能时，隔离系统的泄漏是一个特别要关注的问题。不能假定隔断隔离系统的正压能弥补泄漏，保护其无菌性。设计泄漏试验以确保隔离系统持续在其原始设计特征内运行。尽管可以发现气体泄漏，但可能不能发现小泄漏。检漏试验方法应在设计阶段规定，且生产商和用
23、户之间应设定一个可接受的泄漏值。有一些不同的检漏试验方法：通过压力降低检漏用已知速率气流保持一个恒压来检漏使用跟踪烟雾检漏超声波等可以开发其它选择试验，对于某一特定设计同样适用。应建立一份相关的泄漏试验标准作为维修保养方案的一部分。,2023/7/6,38,生产区域照明装置,安装应防止灰尘堆积；且密封以确保没有外来物质进入生产环境内嵌式的或泪珠状装置可能适用于100级环境当房间内进行生产工艺时，装置的位置应不直接位于工作区上面。装置的密封特征应能在彻底冲洗区承受水喷射的压力。不锈钢或铝装置，因为其不脱落纤维，抗多种腐蚀环境，可以适当考虑。在10，000级区域，内嵌装置是有利的，因为他们可以通过
24、天花板安装，保养维修可以从可走动的天花板上进行。从房间内维修的灯泡或装置可以每年更换一次以减少由于偶尔的灯泡故障而干扰生产活动。,2023/7/6,39,HVAC系统设计应该注意的,生产区环境设计（运行）例如：限制100级和10,000级区域内操作员的数量避免人员走动经过关键区，除非必要了解一般操作期间操作员的位置如果经常需要干涉关键区内的操作，考虑使用手套孔防止污染。了解人员移动路径，可能在最繁忙区域增加换气次数，即更衣室。进出无菌生产区的穿衣和脱衣路线独立,2023/7/6,40,设计涉及的其他问题,“墙壁上的洞”（如传输带，喷淋头罩子等）门缝隙和限值缓冲室如何维持压差，门可以打开多久（考
25、虑时间延迟压差消失警报器）推拉门（可以逆着压差关闭不？可以抵住压差打开不）设备位置有关工艺操作关键区和其它区域的物理位置动态压力控制规定或一个静态系统维持房间之间的压差房间如何清洁消毒（如消毒持续时间，气味必须多快被淡化）避免洁净区内不可接受的乱流或死角（如通过避免复杂房间内部布局）,2023/7/6,41,设计涉及的其他问题,由于无菌处理的多种房间的互相依赖，仔细确定和控制可房间之间的动态交叉影响是非常重要的。双开门和一体灭菌器的使用在确定产品流方面，经常是从低到高的级别，是非常有价值的。互锁门和气闸可以加强通过无菌处理设施的空气平衡的控制。气闸通常设置在无菌区域和非洁净区之间。其他界面诸如
26、人员换班或物料存放区域也是放置气闸的合适区域。控制物料（例如，在生产中的物料，设备，器具）当它从低级别到高级别的控制区域，是用来防止污染的侵入，所以控制是非常严格的。例如，成文的规程必须包括物料如何进入无菌处理房间从而保证房间的环境不被危害。在这个关系上，物料的消毒应该与规程一致。,2023/7/6,42,气流设计,设计师必须仔细考虑送风口格栅性能，尤其使用终端HEPA过滤器时。送风格栅确保了房间内空气的迅速混合，是HVAC系统的基本原理。送风格栅的位置一般必须和照明等协调，所以可能不能处于最佳位置。在设计最佳布局时有一个重复因素。有些考虑的因素如：要达到房间设计的换气次数所需要的风量最少量的
27、终端HEPA装置以限制过滤器替换和资金成本，但同时要达到要求的空气质量和模式达到良好空气分布的最佳终端装置数量标准化终端装置大小和每个装置的风量以最小化替换成本和过滤器堵塞效应对于非单向流，排风格栅的位置（尽管因为其对气流移动影响不大，所以不是和送风格栅的位置一样关键）应处于低气流区域（即理想位置是房间内的底层角落）对于单向流，排风格栅必须位于接近地面的位置。,2023/7/6,43,单向流气流设计,局部单向流模式必须考虑操作时局部空气移动对房间条件的影响。有一些单向气流装置保护的关键区。动态条件下，它们改变空间内的空气模式。空间内也可能有大量的热量负荷（如设备运行散热或灭菌后冷却散热）。这会
28、引起热气流移动，设计时候必须考虑。回风不携带来自操作员等的污染物或微粒，不对关键环境造成风险这点很重要。原则上，单向流保护的空气从较洁净环境（即产品，容器/密封装置，或产品接触表面暴露的区域）朝操作员和其它潜在污染源方向吹。房间内气流应在模拟动态条件下用烟雾法确认。,2023/7/6,44,HVAC设计和验证,设计和验证准备设计和验证内容设计和验证目的对设计和验证项目各组成部分的描述设计和验证项目范围要求收集的数据，实施设计和验证人员需要注意的事项及签字设计和验证参与人员的职责从立项开始的文件资料的整理仪器、计量器具校验检查（应有校验频率、异常情况的行动计划等）；有关操作规程（手册）的检查（应
29、有关键性参数的可接受范围，在正常及不正常状况下安装的过程描述，完善报警或行动限时应采用的措施）；运行确认的试验运行检查；维护手册对设计和验证项目最后的评定、处理意见,2023/7/6,45,2023/7/6,46,HVAC设计确认（DQ）,厂房与设施布局洁净分区人流/物流关于隔离物理隔离静态隔离（压差隔离）动态隔离（流动气流隔离）,2023/7/6,47,压差隔离,2023/7/6,48,流动气流隔离,2023/7/6,49,HVAC设计确认（DQ）,系统设置独立系统内酰胺结构类药物、青霉素等强致敏性药物、避孕药、放射性药物、抗肿瘤类药物、强毒微生物及芽孢杆菌制品、其他特别需要防范的有菌有毒操
30、作区、产尘量大的工序、生产无菌制剂的产品暴露位置如分装口和压塞、轧盖应有单向流5级洁净空气保护不宜使用循环风的系统产生易爆易燃气体或粉尘的场合、产生有剧毒、有严重危害物质的场合、有可能通过系统混药并有严重后果的场合、有可能通过系统交叉污染的场合等,2023/7/6,50,HVAC设计确认（DQ）,负压系统青霉素等高致敏性药品的精制、干燥特别是分装车间。强毒、致病微生物及芽孢制品车间。产尘量大对相邻环境洁净度构成威胁的，如口服固体制剂的配料、制粒和压片等操作室。,2023/7/6,51,HVAC设计确认（DQ）,系统的划分系统风量最好不大于30000m3/单个系统按不同品种按不同剂型按不同洁净度
31、（若必须）按楼层或平面按运行班次其他,2023/7/6,52,关于新风（DQ和IQ）,新风至少用粗效空气过滤器过滤室内回风口上也必须设中效、最低为粗效的过滤器 新风口设置高度应离地不少于2.5m 新风口水平方向应离排风口10m以上，垂直方向在排风口2m以下。屋顶上的新风口应高出屋顶1m以上新风口应有防雨措施，宜在新风口安装阀门，停运时可以关闭为减少卷吸杂物，新风口风速不应大于5m/s，以34m/s为宜 新风过滤装置应安装于新风口部，之前不宜留有水平管道，新风口应直接对室外，不能开口于机房内、顶棚内或走廊内,2023/7/6,53,排风系统,排风系统根据污染源情况可分为全室排风和局部排风 当排风
32、对环境能造成有毒有害影响时，排风口的室内侧的排风过滤装置中必须设计高效过滤器，其前后可以有粗效滤网保护。然后是排风机、逆止阀，排风机应紧靠出口，保持排风管道为负压管道仅含有大量粉尘的排风，过滤装置应为除尘设备，设计的排风浓度应低于标准允许值排风可能含有类生物危险度的生物气溶胶时，排风口上的过滤应设计为国标B类或更高效率的高效过滤器排除可能含有类生物危险度的生物气溶胶时，必须设计为国标B、C类两道高效过滤器排风装置均应设计为零泄漏,2023/7/6,54,自控系统,根据对温湿度精度的要求可设有自动监控装置，监控的内容包括参数检测、参数与设备状态显示、自动调节与控制、工况自动转换、设备联锁与自动保
33、护、中央监控与管理等，保证满足各个区域的温度、相对湿度、静压差等参数的要求应有自动和手动控制自由切换功能，应急手动应有优先控制权，且应具备硬件连锁功能或有实际工作和值班运行等工况下的参数切换措施防排烟和防火系统等,2023/7/6,55,温度和相对湿度的控制,1 室内外温度、湿度；2 空气过滤器进出口静压差的超限报警；3 表冷器出口的冷水温度；4 表冷器出口空气温度、湿度；5 空调器出口空气温度、湿度；6 加热器进出口的热媒温度和压力；7 风机、水泵、加湿器、加热器等设备启停状态。,2023/7/6,56,自控系统,对于洁净室（区）的加湿处理，应使用高质量的水以避免污染。对于气闸开启时间的控制
34、及报警：人流和物流都应该被优化来防止可能增加的对暴露的产品，容器密封，或周围的污染。设备的布置应该为生物工程优化操作者的舒适性和行为。在无菌处理室的人员数量应该被减少。人流应该被设计能够限制，进、出无菌房间特别是最严格区域的频率。考虑到后者，进入隔离间和严格区域的传送的数量应该减少。为了防止空气气流的变化，即导致引入低品质空气，所以在严格区域附近的动作应该被限制。压力报警过滤器阻力报警其他,2023/7/6,57,自动控制系统的应用,2023/7/6,58,温度限度控制示例,2023/7/6,59,悬浮粒子报警限度示例（ISPE）,悬浮粒子监控系统可以被用来几乎持续测量洁净室内多个点的非活性粒
35、子浓度。但是洁净室内这样的粒子监控不能替代使用便携式仪器定期测试房间的必要性，在评估一个固定粒子监控系统时要考虑的一些主要点如下：动态条件下相对小数量取样点取得数据和静态条件下从大量取样点获得数据之间的相互关系确定房间的“最差”点并将其与房间整体条件联系在一起确定适当的取样频率潜在大量数据的管理和分析来确认问题所在报警限度的确定,2023/7/6,60,气流组织（污染的影响）,单侧下回风室宽不超过3m时风口和生产线的布置两列生产线的布置风口和局部100级的匹配气流障碍造成干扰及改进缓冲室的设置其他,2023/7/6,61,缓冲室的设置,单侧正压缓冲双侧正压缓冲双侧一正一负缓冲压差的时间特性开门
36、时压差随时间变化外泄浓度与压差：负压从0Pa到-6Pa，泄漏最多减少41%；从0Pa到-30Pa，减少62%负压室开关门时侵入室内的微粒：负压从0Pa到-6Pa，最多减少41%；从0Pa到-30Pa，减少60%,2023/7/6,62,HVAC安装确认（IQ）,安装文件齐全要有开工、竣工报告和竣工验收单；要存材料、零部件、设备合格证、检验报告要有一套施工安装记录：土建隐蔽工程记录，管线隐蔽工程记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，风管清扫卫生记录等外观检查,2023/7/6,63,HVAC安装确认（IQ）,分项确认新风系统（见前 关于新风）送风系
37、统风管、风管法兰、柔性短管、密封垫、防火阀、消声器等空调器（箱）内，至少应有表冷器和加热器，不得无再热器（特殊干燥地区如新疆除外）。寒冷地区空调器（箱）或新风空调器（箱）入口必须有预热器宜采用表冷器安在风机正压段，并不用水封排凝结水而是用气封的办法；空调器负压段表冷段的冷凝水排水口下必须有足够高的存水弯，如有阀门，应有冬季关掉阀门的指示；空调器内加湿器不应采用有水介入空气的加湿方式，以消除细菌生存条件和水中杂质 过滤器检查,2023/7/6,64,HVAC安装确认（IQ）,回、排风系统回风管上最好设消声器、防火阀采取有效措施避免污染和交叉污染，回风口应有过滤器回风口上边离地宜不超过500mm，
38、下边离地宜不小于100mm 回风口格栅应为竖条，单向流场合宜采用定风向可调风量的形式 排除可能含有类及生物危险度的生物气溶胶的管道必须是不锈钢焊接成型的负压管道。高效过滤器应有过滤器安全拆卸的措施 当采用动态气流密封的零漏泄排风装置时，指示正压腔内压力的仪表应显示5Pa,2023/7/6,65,HVAC安装确认（IQ）,自控系统安装正确目检模拟试验模拟故障报警电加热器与送风机连锁，应有无风断电、超温断电保护装置电加热器的金属风管接地,2023/7/6,66,自控系统的报警,空调净化系统的电加热器应与送风机联锁，并应有无风断电、超温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。要求电加热器与送风机联锁
39、，是一种保护控制，可避免系统中因无风电加热器单独工作导致的火灾。为了进一步提高安全可靠性，还要求设无风断电、超温断电保护措施，例如，用监视风机运行的风压差开关信号及在电加热器后面设超温断电信号与风机启停联锁等方式，来保证电加热器的安全运行。连接电加热器的金属风管接地，可避免因漏电造成触电类的事故。,2023/7/6,67,HVAC运行确认（OQ）,检查竣工图/设计变更文件检查运行操作规程或手册有关注意事项；关键性参数可接受范围；不正常运行时的纠正措施和报警功能；指示仪表的运行状况；必要的电气图纸其他,2023/7/6,68,HVAC运行确认（OQ）,单机试运转风机风机在额定转速下运行时间不小于
40、2h，注意电源线是否接反。滑动轴承最高温度不得超过70，滚动轴承最高温度不得超过80。水泵在设计负荷下连续运转不应少于2h，注意电源线是否接反。滑动轴承最高温度不得超过70，滚动轴承最高温度不得超过75。密封处无明显漏水（320滴/min）。空调机组空调风量、阻力、湿度、换热器换热量等测定数据 冷却塔应进行通水调试。冷水机组和空调主机应存泄漏或其它试验结果,2023/7/6,69,HVAC运行确认（OQ）,系统联合试运转单机试运转合格后，必须进行带冷（热）源的系统正常联合试运转，并不少于8h，无异常。联合试运转正常得以确认后，应进行调整测试并对其内容和结果确认。系统调试通风机的转数、风量及出口
41、静压的检测；各室、各分支系统风量的测定和平衡；室内静压的检测和调整；自动控制调节系统联合运转，精密设定和调整，温、湿度的设定和调整；高效过滤器的检漏（如安装确认已有此项，则不必测试）；室内洁净度级别。有工况转换或联锁功能，压力调节功能的应进行各种工况转换调整。结果确认,2023/7/6,70,HEPA挑战性试验气溶胶PAO,FDA的CGMP陈述：无菌条件的重要一环是对HEPA过滤器的维护。泄漏测试应该在安装时进行以检测在密封垫圈处、结构、过滤媒介处的不同点的裂缝情况。其后，针对安装在无菌处理设备中的HEPA过滤器的泄漏测试应该定期进行。例如，无菌处理房间的测试应该有一年两次。如果当空气质量不能
42、接受时，就可能调整设施的状况，这样可能导致天花板和墙体结构的变化，这就需要补充测试，它也可以作为药品灭菌失败后的测试。应该通过泄漏测试的过滤器是安装在干热隧道中。,2023/7/6,71,HEPA挑战性试验气溶胶PAO,任何HEPA 过滤器的气溶胶挑战实验必须满足严格的物理化学参数（如，粘度）的规范。合成树脂可塑剂（DOP）和Poly-alpha-olefin(PAO)是合适的泄漏测试气溶胶溶胶。一些替代的气溶胶似是有问题的，因为它们会引起测试环境的微生物污染。所以必须确保所使用的替代气溶胶不会促进微生物生长。,2023/7/6,72,HEPA挑战性试验气溶胶PAO,过滤泄漏测试和效率测试之间
43、有很大的不同。效率测试是确定过滤器穿透率的一般测试。一个紧密的HEPA过滤器能够留住99.97的直径大于0.3微米的粒子。,2023/7/6,73,HEPA挑战性试验气溶胶PAO,定期进行泄漏测试的目的，换句话说，是来监测过滤网、过滤框、或密封的泄漏情况。挑战试验应该使用，有光学散射多分散系的粒子，大小在亚微细粒的范围，包括足够数量的0.3微米直径的粒子。没有引入足够的已知粒径的上游挑战测试，过滤器的上游对检测泄漏是无效的。例如，依靠光度计的精确性，DOP挑战应该以过滤器设计的流量，在上游引入浓度在25100微克/升的气溶胶。泄漏试验应该现场进行，在过滤器下游面应该通过光度计进行扫描，标准流量
44、应该是每分钟一立方英尺。下游的泄漏应该通过探测器换算为上游挑战的百分数。扫描应该在过滤器的整个过滤面上进行。HEPA过滤器的全部测试应该被完全记录下来。ISO_14644-3-20051.pdf,2023/7/6,74,八、性能确认分类举例,举例布局大输液.bmp多品种冻干.bmp无菌粉针.bmp小针.bmp口服液.bmp不同类型药品生产企业的洁净区布置照片冻干.ppt照片水针.ppt照片疫苗.ppt照片口服制剂.ppt照片包装.ppt,2023/7/6,75,欧盟的CGMP（附录1),2023/7/6,76,与国际标准比较,动态与静态(粒子和细菌）分级数值对核心区的控制,2023/7/6,7
45、7,ISO/TC209 14644.1,2023/7/6,78,以浮游菌为例与国际标准比较,2023/7/6,79,以沉降菌为例与国际标准比较,2023/7/6,80,无菌生产的典型工程系统示例,2023/7/6,81,典型确认示例,2023/7/6,82,纠偏限度和报警限度,对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目的测试频次：连续超过报警限和启动限；停工时间比预计延长；关键区域内发现有传染的试剂；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；环境设施的限制引起工艺的改变；日常操作记录反映出倾向性的数据；净化和消毒规程的改变；引起生物污染的事故等,
46、2023/7/6,83,性能确认（PQ）涉及的项目,高效过滤器HEPA的气溶胶挑战性试验（DOP或PAO）Aerosol.wmv气流流型的测试气流方向.mov 62.mpg自净时间的测试系统送风量的平衡和调整测试仪器图片.ppt系统静压差的平衡和调整测定换气次数或截面平均风速测定悬浮粒子和微生物测定温度湿度照度与噪声,2023/7/6,84,GMP对洁净室（区）的相关测试参数,换气次数（截面平均风速）温度相对湿度静压差悬浮粒子浮游菌沉降菌噪声照度,2023/7/6,85,洁净室测试注意事项,首先要建立环境监测程序，否则不能保证设计和验证的成果。设计和验证本身是一项长期的工作，这样才能证实设备以
47、及产品的接触环境是洁净和卫生的，并可以确定潜在的污染物是否能被控制到适当水平；在进行项目测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关注意事项；所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁，或在相应的洁净室内准备和存放（用保护罩或其它适当地外罩保护仪器）；测试人员在测试时必须穿戴符合被测环境级别的洁净工作服；在测试时应避免肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染；,2023/7/6,86,测试方法,测试顺序温度,相对湿度的影响换气次数/风速的影响静压差的影响气流组织与自净时间对测试的影响测试数据的处理,2023/7/6,87,浮游
48、菌/沉降菌/表面接触菌测试,浮游菌测试前应检查采样器培养皿等消毒气流速度和采样时间沉降菌测试前的检查采样的步骤真菌的采样表面接触菌,2023/7/6,88,相关措施,更衣应遵守规定，外面的衣服不能带进100000级以上的区域；洗衣设施的隔离是非常理想的选择，使得它不会集聚和传播污染，洗衣应根据衣服材质选择合适的洗涤干燥程序，不正确的洗涤会损害衣服纤维，可能增加落尘的危险；物品进出洁净区域应设置缓冲设施，宜采用气闸或连锁装置,2023/7/6,89,改进和维护,在洁净厂房内，操作人员被认为是微粒和细菌的最主要制造者.人员的管理要靠严格的工艺纪律和完善的SOP，还有良好的监督机制来保证 出入洁净区域的人员数量和出入方式非常关键 洁净厂房应定期消毒 洁净工作服清洁周期的确定也非常重要 初效、中效过滤器的定期清洗、高效过滤器的定期更换等,2023/7/6,90,结束语若有不妥之处，务请指正！,
