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1、MRSA 感染治疗的问题和对策,复旦大学附属中山医院上海市院内感染质控中心何礼贤,抗MRSA治疗的几个临床问题,经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药金葡菌1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素耐药肠球菌(VRE),1997,万古霉素耐药金葡菌(VRSA),斯沃利奈唑胺,万古霉素耐(药)量(MBC/MIC),万古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,McDonald LC.Cli
2、n Infect Dis.2006;42:S65-S71.,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates(%),Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates(%),耐药金葡菌的发展,医院获得性感染中见到的抗生素耐药金葡菌的发展也可见于社区获得性感染，两者有相似的趋势,HCA感染和HA感染的病原学相似,Kollef M,et a
3、l.Chest.2005;128:3854-3862.Shorr AF,et al.Crit Care Med.2006;34:2588-2595.Siegman-Igra YS,et al.Clin Infect Dis.2002;34:1431-1439.,MRSA感染的危害,MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brookl
4、yn Antibiotic Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5：MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,不恰当抗菌治疗的相关因素,出现，或先前暴露于
5、，耐药菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵袭性装置1长期住ICU(重症监护室)4,5与治疗失败有关的因素抗菌治疗的始较迟2较迟开始充分的治疗病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如:MRSA1,3,5耐药革兰阴性菌1,3,5念珠菌属1,1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Hyle EP,et al.Arch Intern Med.2005;165:1375-1380.3.Kollef MH,et al.Chest.1999;115:462-474.4.Kollef MH,et al.Crit Care Med.2000;28:3456-3
6、464.5.Paterson DL,Rice LB.Clin Infect Dis.2003;36:1006-1012.,1.Ibrahim EH,et al.Chest.2000;118:146-155.2.Valles J,et al.Chest.2003;123:1615-1624.3.Khatib R,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2006;25:181-185.4.Teixeira PJZ,et al.J Hosp Infect.2007;65:361-367.5.The American Thoracic Society and the
7、 Infectious Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,a 研究使用了名词“不充分治疗”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率(患者%),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P,.001,1a,3,P,.05,P,=.02,2,4a,P=,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4,不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所
8、使用的药物不敏感5,1.Lodise TP,et al.Clin Infect Dis.2003;36:1418-1423.2.Iregui MI,et al.Chest.2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症1,呼吸机相关肺炎2,病死率(患者的%),早期治疗,延误治疗,P,=.05,P,.01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,优化初始抗菌治疗,1.Kollef MH.Drugs 2003;63(20):2157-2168.2.The American Thoracic Society and the Infectious
9、Diseases Society of America.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌1对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解 可改进治疗方案正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物2常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗2,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8,Sept 2000,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,抗MRSA治疗的几个临床问题,经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的
10、指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？,经验性抗菌治疗,不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐,G-菌株对哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：肺炎起病时间的影响,成人院内获得性肺炎的治疗,开始治疗前取下呼吸道分泌物行定量培养和镜检（等待病原学报告期间不应延误初始治疗）,MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系,HA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养 近期使用抗生素,CA-MRSA 当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触 群聚/
11、不健康的生活方式监狱军营 免疫功能地下 某些体育运动 共用器械/毛巾 吸毒,1.MRSA Infection.MayoC 2007.Availabe at:2.Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.3.Safdar N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.,MRSA 感染的危险因素,经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染-ATS/IDSA 治疗指南（2005）,*万古霉
12、素的谷浓度必须达到：15-20 g/mL,肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs 治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC,观点之一,MRSA流行病学的新变化，临床上必须高度重视，采取积极态度并发展新技术，以期早期诊断。不能因为等待病原学诊断而延误及时的初始经验性治疗，需要提倡和确立：首先结合疾病和高危因素给予经验性治疗在获得病原学证据后予以靶向治疗,抗MRSA治疗的几个临床问题,经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何
13、实践MRSA防控？,具有抗MRSA活性的药物包括:部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)副作用/毒性,万古霉素,利奈唑胺,达托霉素,替加环素,TMP-SMX,Drew RH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.,TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑,克林霉素,治疗MRSA感染,美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁,全球万古霉素使用量逐年增加,http:/=57612,世界每年万古霉
14、素的需求量总计约2025吨,美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状,Donald P.Levine Clinical Infectious Diseases 2006;42:S512,争议：渐渐过时论（Obsolescence）,“MIC CREEP”（MIC 漂移）敏感范围的上界(2 ug/ml)出现治疗失败组织穿透力差增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性,万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度,2.M cruciani et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素*在30例肺叶切
15、除患者体内肺组织浓度的研究结果显示,*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h,Cruciani M et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果,给药后时间(小时),平均浓度(g/L或mg/Kg),4ug/mL,万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值,斯沃在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度,一项前瞻性，开放性研究比较斯沃在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果,3.Conte JE Jr et al.Antimi
16、crob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,*口服斯沃600mg，每12小时一次，共给药5剂,斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90,Conte JE Jr et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度,斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析,44篇(筛选文献),32篇(可能有关RCTs试验),18篇(清晰可评估试验),14篇(可能适当RCTs试验),12
17、篇(采用Meta-分析RCTs试验),12篇剔除,14篇剔除8篇斯沃药代动 力学研究6篇住院时间 及经济学研究,4篇剔除Meta-分析部分 符合要求的 RCTs试验,2篇剔除1篇来自俄罗斯1篇关于有/无中性粒 细胞减少症的癌症 患者试验,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,RCTs试验筛选流程图,数据来源于1995年1月-2005年12月发表在PubMed文献、近期期刊报道及Cochrane图书馆RCTs试验资料库对12个RCTs*试验采用Meta-分析法，比较斯沃和糖肽类/-内酰胺类抗菌药治疗6093例G+球菌感染患者的临床疗效,
18、试验设计,*RCTs：随机对照试验,斯沃对金葡菌清除率显著优于对照组,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血症,2.07(1.13-3.78),0.01,0.1,1,10,100,偏向斯沃,偏向对照组,P0.0001,P0.02,斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价,专家指出：斯沃治疗G+SSTI临床疗效显著优于对照组斯沃治疗G+菌血症临床疗效显著优于对照组斯沃治疗G+肺炎临床疗效与对照组相当,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,肺炎
19、,1.03(0.75-1.41),0.01,0.1,1,10,100,1.53(0.32-7.32),Lipsky et al(2004),1.75(1.01-3.02),Sharpe et al(2005),37.92(4.55-316.02),Stevens et al(2000),1.29(0.8.-2.09),Stevens et al(2002),1.40(0.44-4.47),Weigelt et al(2005),1.79(1.08-2.97),Wible et al(2003),1.12(0.79-5.41),合计,1.67(1.31-2.12),偏向斯沃,偏向对照组,Kapl
20、an et al(2003),Wilcox et al(2004),2.07(0.79-5.41),0.001,1000,斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,P0.0001,斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,P0.02,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,治疗G+肺炎，斯沃与对照组比较,治疗G+肺炎，斯沃与对照组疗效相当。作者指出：
21、本荟萃分析没有对不同的G做亚组分析疗效，但有2篇被2005ATS指南引用的回顾性研究对G进行更深入的亚组分析，提示利奈唑胺对MRSA所致的院内肺炎和呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素,Pro.Wunderink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof.Kollef 2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究对G
22、进行更深入的亚组分析,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,2.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,专家指出：斯沃治疗G+菌感染临床疗效显著优于-内酰胺类/糖肽类抗菌药斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于-内酰胺类/糖肽类抗菌药,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,使用斯沃不良反应发生率低,不良反应发生率(),Stevens et al,sharpe et al,weigelt et al,lipsky et al,Kapl
23、an et al,San Pedro et al,合计,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,2005ATS/IDSA指南推荐斯沃替代万古霉素治疗MRSA感染,ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,*NP：院内肺炎,患者分组情况：,P=0.82,临床治愈率(%),P=0.18,P 0.01,(2
24、21/417),(202/387),(70/136),(59/136),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,(36/61),斯沃治疗MRSA院内肺炎，临床治愈率较万古霉素提高23.5%,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,斯沃治疗院内MRSA肺炎:临床治愈率显著优于万古霉素,P=0.025,80.0%,63.5%,患者生存率(%),诊断后天数,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,(54/85),(60/75),斯沃治疗院内MRSA肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%,OR 1
25、1.9，p=0.038,OR 3.0(P=0.050),血肌肝229.8 mol/L,OR 3.0(P=0.005),MRSA肺炎(n=160),无心脏病,斯沃治疗,OR,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,斯沃治疗是MRSA院内肺炎患者生存的重要预测指标,结 论,治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃(利奈唑胺)具有显著意义生存率提高16.5%(P=0.03)临床治愈率提高23.5%(P0.01)斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用 斯沃(利奈唑胺)入住存在MRSA的医疗机构染色提示
26、为G球菌感染存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,5.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,VAP：呼吸机相关性肺炎,患者分组情况,与万古霉素组比较，斯沃治疗组的临床治愈率提高41%,5.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎的临床治愈率显著优于万古霉素,斯沃,
27、万古霉素,细菌清除率(%),P=0.067,P=0.091,P=0.001,(63/128),(44/112),(41/90),(31/93),(23/38),(8/35),斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%,5.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素,与万古霉素组比较，斯沃治疗组的患者生存率提高22.4%,斯沃,万古霉素,患者生存率(%),P=0.02,(108/134)(92/130),(86/110)(78/111),(37/44)(29
28、/47),P=0.07,P=0.19,G+VAP,金黄色葡萄球菌 VAP,MRSA VAP,P=0.15,VAP,(223/282)(193/262),5.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,对4种病人群VAP患者，斯沃治疗和APACHE II评分20都是VAP患者临床治愈的重要预测指标，尤其在MRSA患者,斯沃治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎临床治愈的重要预测指标,MRSA VAP(n=70),金葡菌VAP(n=179),G菌VAP(n=214),VAP(n=434),P0.001,P0.003,P=0.03,P=0.01,P
29、=0.005,P=0.014,P=0.008,P0.001,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,OR,5.3 p=0.03,4.9 p=0.02,7.2 p=0.003,4.6 p=0.01,OR,MRSA VAP(n=91),Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,斯沃治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎患者生存的重要预测指标,结 论,与标准剂量万古霉素相比，治疗MRSA VAP早期经验性使用斯沃(利奈唑胺)具有显著意义生存率提高22.4%(P=0.02)临床治愈率提高
30、41%(P=0.001)治疗MRSA VAP，万古霉素1g q12h的常规剂量并不足以保证充足的肺组织药物浓度斯沃在肺组织中有较高的药物浓度保证充足的肺组织浓度必须大剂量使用万古霉素并需频繁检测血药浓度减少毒副反应，但未能证实可以改善临床结果,Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,观点之二,优化抗MRSA的药物治疗，要根据耐药变迁趋势和当地耐药检测资料及临床感染类型优选抗生素。药物的穿透力和组织浓度是器官感染时选择药物的最重要参考因素。循证医学证据是优化抗菌治疗的依据，同时结合临床病情，审慎决策。,抗MRSA治疗的几个临床问题,经
31、验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？,控制措施,实验室监测：十分重要。但监测对象及其范围有很大争议。环境控制：在烧伤病室和ICU实施有意义。洗手：极其重要隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义不大。单人房间?非流行时期可行的办法接触隔离,除定植（decolonizatiou）1.治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：1)MRSA引起的复发性感染患者 2)与暴发流行或集聚性发病相关的、MRSA定植的医护
32、人员 3)已采取其他控制措施，但暴发流行依然持续改进抗生素处方 减少广谱抗生素特别是II、IIICS的应用 合理使用万古霉素,社区获得性MRSA(CA-MRSA)的预防和控制,卫生保健手部卫生用肥皂洗浴清洁和消毒洗烫每次使用后的个人用品如毛巾对公共用品进行洗涤或消毒伤口护理覆盖小伤口和磨损直至愈合对于不愈合或出现感染的伤口应咨询健康护理师，及时得到诊断并治疗如果复发，“除定植”治疗的作用?,合理使用抗生素,不针对“定植”治疗治疗肺炎，而非气管插管治疗泌尿道感染，而非弗利氏导尿管治疗菌血症，而非导管尖端治疗骨感染，而非皮肤菌群,合理使用抗生素,“见好就收”适时停用抗生素感染未得到诊断感染可能性非常小培养阴性,观点之三,控制MRSA是十分迫切的工作，临床医师必须转变观点。贯彻院内感染防控措施亟待加强。积极而又理智地应用抗生素包括MRSA药物。在有危险因素患者需要早期、充分和最有效的药物，而在一旦证明不是MRSA感染时应尽早停药，勇敢地冲锋和聪明地退却都是胜利。,总 结,MRSA新的流行学特点和发展趋势要求临床高度重视，及早诊断和治疗。抗MRSA药物的选择需要参考多种因素。利奈唑胺作为抗MRSA的新药，具有现用药物所没有的多种优势。加强MRSA防控和治疗同样甚至更重要，其中也包括合理用药。,谢谢,
