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1、,南昌大学第一附属医院吴星恒,不完全川崎病诊治进展,川崎病（Kawasaki disease KD）一种病因未明的血管炎综合征,幼儿高发。可引起冠状动脉病变（CAL）和扩张型心肌病 等后遗症心血管系统并发症是导致患儿死亡的主要原因；与青壮年心源性猝死和成人缺血性心脏病 的发生有关。临床表现比较复杂，缺乏特异性检测指标，,近年有发病增多趋势，不典型病例增多（占20%30%）。随着对该疾病认识的不断深入，不完全川崎病(incomplete KD)的诊断成为临床关注的热点和难点。其临床表现各异，部分医生对该病认识度有限，漏诊、误诊率高，导致冠状动脉瘤(CAA)的发生。,一、不完全川崎病的定义不完全川
2、崎病指不具备川崎病诊断标准条件者，可见于以下两种情况：,诊断标准6项只符合4项或3项以下，但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于8岁的年长儿)，属重症；,诊断标准中只有4项符合，但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强，应除外其他感染性疾病。因其临床症状不完全符合川崎病的诊断标准，故命名不完全川崎病。,不完全(KD)，多发生于婴儿,冠状动脉病变的发生率比完全(KD)患儿高约85%,早期易误诊，因此必须倍加警惕。诊断不完全(KD)强调超声检查心血管病变,而不强调发热一定5天，目的防治冠状动脉病变及其后遗症。,二、临床表现不完全川崎病同样具有典型川崎病的临床表现,不完全川崎病中
3、六大主要临床症状发热及恢复期肢端膜状脱屑多见，颈部淋巴结肿胀少见。肛周潮红(或伴脱皮)和指(趾)端脱皮对诊断具有特征性意义。,peeling(desquamation)of the skin around the fingernails,诊断需注意川崎病常累及全身各个系统,卡介苗瘢痕脫皮結痂,The BCG（bacillus Calmette-Guerin)scar may be prominent redness,peeling,三、不完全川崎病的实验室检查和典型川崎病实验室指标的变化基本相同，实验室指标的检测对不完全川崎病诊断具有参考价值。下述实验室指标中如同时具备3个以上，对诊断不完全川
4、崎病更有意义,四、不完全KD疑似患儿的评估,2004年美国心脏病学会将发热5d以上，主要症状不足5项者列入不完全KD疑似病例，并明确了相应诊断步骤及评估。目前缺乏诊断金标准的情况下，这一评估方案还待进一步研究探讨，碰到特殊情况及时向专家咨询是很必要的。,分析患儿临床特征除外其他疾病包括渗出性关节炎、渗出性咽炎、散在性口腔病灶、大泡或水疤样皮疹、增生性淋巴结腺体病，必要时需更正诊断,热程5d符合2-3条临床诊断标准对于6个月的不明原因发热的婴儿，即使不符合临床标准，都应该进行实验室检查,若存在系统炎症表现,也应当对患儿进行超声心动图检查。,符合,持续发热,不符合,分析实验室检查结果,CPR3.0
5、mg/dl，ESR40mm/h,每日随访观察,发热控制,发热仅持续2天,无脱屑,排除川崎病,CPR3.0mg/dl，ESR40mm/h,分析患儿临床特征,发热仅持续2天,发热仅持续2天,每日随访观察,发热仅持续2天,每日随访观察,发热仅持续2天,符合,分析实验室检查结果,每日随访观察,发热持续2天,典型脱屑,心脏彩超*,不符合,持续发热,从手指端甲床下开始 进而发展至足端脱屑,心脏彩超,治疗 心脏彩超,分析实验室检查结果,3条补充实验室诊断标准,球蛋白3g/dl 同年龄段的贫血 血清谷丙转氨酶升高 7dPLT450l09/L WBC15l09/L，尿WBC10个/高倍视野,3条补充实验室诊断标
6、准,心脏彩超 检查前可以开始治疗,心脏 彩超+,体温下降 不似川崎,持续发热,复查彩超 咨询专家,心脏 彩超-,心脏彩超+,治疗,3条补充实验室诊断标准,球蛋白3g/dl 同年龄段的贫血 血清谷丙转氨酶升高 7dPLT450l09/L WBC15l09/L，尿WBC 10个/HP,符合以下3条中的任何一条冠状动脉左前降支(LAD)或右冠状动脉(RCA)z积分25 冠状动脉病变符合日本冠状动脉瘤的标准;符合以下3条或3条以上:冠状动脉回声增强、冠状动脉腔不规则、左室功能下降、二尖瓣反流、心包积液或LAD及RCA z积分为2-25。,热程10d内及时进行治疗病程10d伴有临床症状和实验室高炎性因子
7、反应者也应及时治疗,注意超声有一定的局限性，早期(36天)可不出现改变,发病23周检出率最高,失去了免疫球蛋白治疗的最佳时点；仅有1/3的患儿有冠状动脉病变；超声窗、仪器及操作人员的熟练程度等因素可影响诊断，不强调超声,将会使诊断扩大。,冠状动脉造影CAG,诊断CAL的金标准（目前少用）揭示冠脉的解剖畸形及其瘤样病变的位置、程度与范围确定CAA的类型(弥漫型球囊状型、梭状型及小瘤或扩张型)、分级及部位。,CAA(coronary artery aneurysm)was found arising from the distal to LCA after 7 years of the onset
8、 of KD.,心电图(ECG）,冠状动脉远端小血管狭窄、血栓形成或闭塞则可致心肌缺血从而导致ECG异常。主要表现为：ST-T改变、低电压、Q-T间期延长、P-R间期延长、束支传导阻滞 室性期前收缩等,利用ECG改变可以预测CAL。,磁共振成像诊断CAL,优势:非创伤性,无射线损伤;周围组织对比度足够时无需造影剂;高分辨率的深部组织成像能力;患者的体位及扫描平面不受限制;对血栓斑块有高识别能力。,局限性:直径2-5mm的冠脉受分辨率限制无法显影;小儿心率和呼吸频率快,心脏和呼吸运动的影响较大;由于冠脉走行复杂,特别对其末梢血管的成像尚有一定的局限。,Kawasaki Disease:MRA a
9、nd Coronary Angiography-Aneurysms and Stenosis,多层螺旋CT增强扫描(MSCT),诊断主要冠脉分支的CAA特异性可达92.5%,敏感性为可达100%。图像质量高,检查时间短。,*发病年龄1岁,7岁；*男性患儿*发热超过2周以上，*贫血*白细胞总数3万109/L；*血小板 20109/L；*血沉大于100mmh；*C反应蛋白强阳性，*血浆蛋白低于35g/L；*红细胞压积35；*血沉增快达4周以上;*发生体动脉瘤者,冠状动脉损害及冠状动脉瘤的高危因素,半数以上的病人2年后冠状动脉瘤消失。个别患儿发展为冠状动脉狭窄或阻塞性病变引起心肌缺血、心肌梗塞,冠状
10、动脉瘤的自然病程,冠状动脉瘤的最大径8 mm；冠状动脉瘤形态：囊状、念珠状、香肠状；急性发热持续21天以上；急性期使用皮质激素；发病年龄2岁以上。,并发心肌梗塞的高危因素,二、川崎病的治疗,（一）急性期治疗1、大剂量静脉注射丙种球蛋白（IVIG）最主要治疗方法剂量 时间,一般认为治疗越早越好，但部分研究提示发热5d内应用者对CAA发生率无影响,但退热效果降低,用第2个疗程IVIG的患儿增多。,（1）应用时间,目前推荐应用时间为:病程10d内；患儿确诊在病程10日14日,只要患儿仍有症状如发热、皮疹、口唇干裂等,实验室检查示白细胞数增高、ESR增快、CPR阳性等,也应使用；如病程已超过14d，且
11、无炎症症状和实验室指标改变则不必使用。,方法与剂量：400mg/（kgd）5d；1g（kgd）2d；2g（kgd）1d。目前推荐给予单剂2 g/kg治疗,2、阿司匹林(ASA)：现为基础治疗首选药物。多项Meta分析提示:冠状动脉病变的发生率依赖IVGG的剂量,而不依赖于ASA的剂量,其在急性期的用量仍有争议,（1）剂量：大剂量 80100mg/（kgd），分4次口服。大剂量ASA容易发生胃肠道反应,且导致谷丙转氨酶(ALT)升高，耐受性差。亦有报道大剂量ASA可抑制血管内皮细胞环氧化酶,影响前列环素的形成,从而促进血栓形成。,中剂量 3050mg/（kgd），分3次口服。我国多数医院治疗KD
12、时均使用中等剂量。因ASA见效缓慢,不能显著降低CAL发生率,因此必须与IVIG同时使用。,KD热退后,ASA如何减量意见有分歧：热退后ASA应改为小剂量,即35mg/（kgd）,分12次口服,此剂量能防止血小板凝集和冠状动脉病变处的血栓形成。,（2）减量与疗程：,KD热退后,炎症情况如白细胞和血小板数增高、血沉增快、CRP阳性等仍存在,减量过快,可能会使CAL发生率增高。因此退热后72 h,减15-30mg/（kgd），再用2周,根据血沉、CRP等恢复情况再减为小剂量3-5mg/（kgd）,小剂量ASA的疗程：ASA减量后根据病情需要决定使用时间。*无冠状动脉异常或急性期冠状动脉仅呈一过性扩
13、张者,6-8周后可停用;*并发小到中等CAA者,应口服小剂量,直到CAA消失;,*若并发一个或多个巨大CAA或者多个小到中等CAA但无冠状动脉闭塞者,应长期服用小剂量ASA联合华法林抗凝治疗；*并发冠状动脉分支闭塞者,除长期服用小剂量ASA联合华法林外,另加服用钙通道阻滞剂,以减少心肌耗氧。,在首次报道静脉注射丙种球蛋白治疗有效之前,GCs一直作为早期治疗的一线药物。至1979年有报道单用GCs治疗冠脉瘤发生率高达65%，因此认为KD使用GCs为禁忌证。1988年后陆续有报告如同时使用GCs和ASA则有较好的疗效,又不增加CAL的发生。近来对丙球治疗无反应KD患儿应用GCs治疗的争议越来越少。
14、,3、肾上腺皮质激素(GCs)：,（1）可考虑GCs作为首选药物与阿司匹林合并应用的情况：并发严重的心脏炎伴心功能不全时，大剂量IVIG治疗有加重心功能不全危险,可首选静脉给药,继之口服给药。无法得到大剂量IVIG，可根据病情采用静脉给药或口服给药；对IVIG无反应KD患儿如使用IVIG 2g/kg2剂36h后，体温超过385(建议可观察到72h)可加用GCs。,（2）GCs用法:甲基泼尼松2mg/（kgd）静脉注射。热退且CRP下降后改为口服并逐渐减量至停药;甲基泼尼松龙冲击治疗法:甲基泼尼松龙2030 mg/（kgd）1次/d 静脉注射,连用1-3d，然后改为泼尼松2 mg/（kgd）分2
15、次口服,CRP正常后,减至1mg/（kgd）1次/d,2周逐渐减量至停药;泼尼松口服1-2 mg/（kgd）,热退后减量,共用4-6周。,（3）注意事项：*GCs可加重血凝状态,必须与ASA同用,*大剂量GCs冲击治疗时建议使用肝素抗凝并行超声心动图和血压监测,*如已有CAA不应使用冲击疗法。,亦称耐IVIG性KD,是指KD发病3-9d内,大剂量IVIG治疗后发热(38)持续48-72h和CRP等检查未改善者。治疗IVIG不敏感者的对策：重复1一2次大剂量IVIG（2g/kg）皮质激素治疗；,5、IVIG无反应性川崎病（KD）,）,对应用GCs治疗发热仍不退,可加用乌司他丁（蛋白酶抑制剂）、英
16、利昔单抗(抗TNF2A单抗)、已酮可可碱(抑制TNF2ARNA的转录)、阿昔单抗（血小板糖蛋白bPa受体的单抗）细胞毒性药物：如环磷酰氨、氨甲喋呤；血浆置换,再发川崎病,定义：符合川崎病的诊断标准,初次发病的临床症状、体征消失2个月以上；初次发病时的异常实验室检查指标完全恢复正常。,川崎病再发率：文献报道 国外0.15%-3%，国内1.34%-3%。再发原因亦不明，可能与感染、免疫紊乱、不规则用药有关。再次发作时冠状动脉病变发生率高于初发。可能原因为:经历2次以上血管炎,血管壁的病理损伤较初发更严重,冠状动脉并发症增多。,再发病例多见于3岁以内的婴幼儿,国外报道无性别差异,国内资料多见于男性。且多在初发病后1年左右再发,最大再发年龄为9岁。文献报道中有20岁的再发病例；连续三年复发川崎病病例。临床症状较不典型,临床特征复杂。,再发病例,特别是合并冠状动脉病变或多次再发,急性期较不容易缓解,往往需要重复加用IVIG或合并使用激素。加强对川崎病的认识,对初发川崎病患儿要加强随访,特别是出现发热等表现时,应注意观察川崎病特征性临床表现及冠状动脉病变情况。及时确诊，尽早治疗,减少冠状动脉病变的发生。,
