《中毒性肾病》PPT课件.ppt

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1、中毒性肾病,北京大学临床毒理研究中心 北京大学第三医院职业病研中心 赵 金 垣,一.概 述,（一）什么是中毒性肾病 化学物质的直接毒性引起的肾脏功能和结构损伤，称为“中毒性肾病（toxic nephropathy）”。如上述病原性化合物系为来自工作过程或生产操作，或属于生产性化学原料、试剂、产品、副产品、中间物质、半成品、生产废料，则称为“职业性中毒性肾病”,（二）中毒性肾病的特点 系化学物质的直接毒性作用引起；剂量-效应关系明显；主要定位于近曲肾小管（少数为远曲）。,（三）中毒性肾病的致病机制 肾脏化学物质敏感性的生理及解剖基础（1）血流量丰富：重量不到体重0.4%，血流量却占全身25%左右

2、，达4.2ml/min/g，血中有害物质得以大量进入肾脏；（2）高度浓缩功能：原尿99%水份在肾小管被重吸收（约浓缩50倍），血中浓度较低的毒物亦得以达到毒性“阈浓度”。（3）回收和排泄功能：肾小管可重吸收和主动排泄重金属和某些有机物，使这些物质得以集中在肾细胞而发挥毒性。（4）巨大的内皮细胞网：具有按重量计全身最大的内皮细胞网，达0.005m2/g，给免疫性损伤提供了结构基础。,中毒性损伤机制 1.直接毒性损伤 与暴露强度（剂量时间）有密切关系，具体机制为：（1）与生物膜结构结合（As），或与必需元素竞争配体；（2）与酶蛋白结合或与酶竞争受体(OP)，致酶活性抑制；（3）造成细胞内钙超载，激

3、活Ca+介导的某些生化过程，诱发“瀑布效应”；（4）激活自由基生成或转化过程，诱发脂质过氧化反应，导致细胞损伤甚至凋亡、坏死；此过程可能是中毒性损伤最重要的启动环节，并可能是各种疾病的共同损伤途径。,2.血循障碍 化学物质造成肾血循障碍具体环节有：（1）大量外源性化学物、溶血产物、肾细胞溃解物、肾间质炎症等反射性肾血管痉挛肾血流骤减；（2）化学毒性造成重吸收功能障碍，通过管-球反馈机制引起肾动脉收缩、肾组织缺血缺氧导致过量氧自由基生成及肾脏脂质过氧化损伤。几乎所有致病因素皆能通过直接或间接途径造成肾脏血 循障碍，故缺血机制在化学性肾脏损伤中具有特殊的重要 地位；研究表明，约有60的急性肾小管坏

4、死系因肾脏血 循未得及时纠正所致。,3.机械性堵塞 有些化学物质或代谢物可在肾小管内形成结晶（SN）；有些化学物质可引起血管内溶血、血红蛋白管型（AsH3）；有些化学毒物可引起横纹肌溶解（rhabdomyolysis）、肌红蛋白尿（myoglobinuria）及管型，均会堵塞肾小管（酒精、CO等）。肾小管的酸性环境会使色素蛋白荷有正电，与管腔中荷负电的Tamm-Horsfall蛋白聚合沉淀，加重肾小管堵塞。机械堵塞、压迫，可造成肾小管坏死。有的堵塞物本身的理化特性尚可直接引起肾小管坏死。,4.免疫反应 不少化学物质可通过免疫机制引起急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等，造成肾脏损害；虽不属中毒，但

5、 仍属化学性损伤的重要机制，故在此列出。5.致癌作用 有些化学物质可通过诱发染色体点突变、染色体易位、DNA重排、DNA缺失、DNA甲基化能力缺失等机制引起原癌基因（protooncogene）激活及过量表达，或使抑癌基因（tumor-suppressor gene or antioncogene）丢失或失去功能，最终诱发肾脏和泌尿系癌症。,二.中毒性肾病的临床分类,（一）急性中毒性肾病 职业接触造成毒性剂量的工业毒物进入机体，引起以急性肾功能衰竭（ARF）为最严重临床结局的肾脏急性功能障碍和结构损伤；根据发病机制及临床特点，分为如下三型：（1）急性肾小管坏死（ATN）（2）急性肾小管堵塞（A

6、TO）（3）急性过敏性肾炎（AAN）急性间质性肾炎（AIN）急性肾小球肾炎（AGN）其他过敏性肾炎（急性过敏性血管炎综合征AAS，溶血性尿毒症综 合征HUS）,（二）慢性中毒性肾病 主要指长期职业性接触情况下，摄入较低剂量化学毒物 所引起的肾脏功能障碍和结构损伤。根据发病机制及临床 特点，也可分为三种临床类型：1.肾小管功能障碍(RTD)2.无症状性蛋白尿(ASP)3.慢性间质性肾炎(CIN),三.急性中毒性肾病的病因,（一）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis,ATN），直接毒性所致 1.病因：重金属（几乎全部）有机溶剂（卤代烃、芳烃、脂烃等）农药（有机磷、有机氟、有

7、机氯等）生物毒素（蛇毒、鱼胆、毒蕈素等）药物（氨基糖苷类、抗癌药、造影剂等）,2.病理改变：有明显量-效关系 多定位于近端肾小管 镜下见细胞变性、坏死、溃解，上皮变薄，管 腔扩大，间质水肿、细胞浸润等；基膜多完 整，故较缺血性肾小管坏死易修复,图1.急性肾小管坏死患者肾脏病理改变.A.肾小管出现细胞剥离及基底膜裸露（箭头所示）；B.肾小管腔内出现剥脱的完整肾小管细胞（箭头所示）；C.肾单位中出现细胞管型；D.肾小管近侧毛细血管边缘出现炎性细胞（箭头所示）,（二）急性肾小管堵塞（acute tubular obstruction,ATO），化学物质或其毒作用后果 造成肾小管机械性堵塞 1.病因:

8、溶血物质（砷化氢、铜盐、萘、蛇毒等）致肌红蛋白尿物质（CO、乙醇、甲苯、蛇毒、蜂毒、海 洛因等）在肾小管形成结晶（乙二醇、磺胺、水杨酸盐、呋塞米、氯噻嗪类、VitC等）,2.病理 肾小管腔内充满堵塞物（血红蛋白、肌红蛋白、结晶物等）;堵塞部上方有尿液充斥，管腔上皮变薄，堵塞 部上皮细胞肿胀、变性、坏死，管腔内有 溃解物、炎性细胞及渗出物间质水肿.,(三)急性过敏性肾炎（acute allergic nephritis,AAN），属免疫性损伤 1.急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN),发生于肾间质之免疫性损伤 病因:金属（金、铋、汞等）生物毒素（蜂毒

9、等）药物（青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、解热镇痛 药、利尿剂等）,病理:肾间质水肿，弥漫性炎性细胞浸润，以淋巴、单核、嗜酸细胞为主;肾小管常被累及，发生变性、坏死，免疫荧光 检查可见肾小管基膜免疫球蛋白、补体沉积.,2.急性肾小球肾炎(acute glomerlular nephritis,AGN)，肾小球之免疫性损伤。病因：金属（金、银、汞、镉、锂、铋等）有机溶剂（汽油、三氯乙烯等）生物毒素（蛇毒、蜂毒、花粉、类毒素、疫苗等）药物（抗癫痫药、降血糖药、降压药、解热镇痛药、抗心律失常药等）,病理：主要为肾小球充血，内皮细胞增生肿胀，血管 腔堵塞；系膜增生、细胞浸润及纤维蛋白沉积；肾小管 细胞也

10、可受累，发生混浊肿胀。,图2.电镜下IgA肾病患者之肾小球毛细血管及其系膜区图象.图中显示系膜区紧贴基底膜下有明显的致密性沉积物（箭头所示），7000,图3-6-3.电镜下中期膜性肾小球疾病（阶段II）患者肾小球毛细血管图象.图中显示肾小球毛细血管上皮下有大量致密沉积物（直箭头所示）及邻近基底膜性物质形成的突起物（弯箭头所示），4000,3.其他急性过敏性肾炎（1）过敏性血管炎综合征（allergic angitis syndrome,AAS）发生于肾小球、肾间质及 体内其他部位小动脉之免疫性损伤（血中出现抗中 性白细胞胞浆自身抗体）。本病较为罕见 病因：感染（病毒、细菌）工业性化合物（碘、溴

11、、砷等）药物（青霉素、磺胺、别嘌呤醇等）,病理：表现为坏死性肾小球炎肾小球血管壁大量 嗜酸粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润及节 段性纤维蛋白样坏死，伴急性间质性肾炎表 现；体内其他器官小动脉亦可同时受累。,（2）溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)，发生于肾小球毛细血管之免疫性损伤（免疫荧光检查见有大量免疫球蛋白、补体沉积），损伤处形成纤维蛋白、血小板网溶血、血栓形成、血小板、肾血循障碍。本病较为罕见 病因：感染 药物 生物毒素（蛇毒、蜂毒）工业性化合物（碘、砷、co等）,病理:呈典型血栓性微血管病表现，严重者小动脉也受 累，引起肾皮质坏死;病程晚期，

12、可有肾小球玻璃样变及硬化、肾小管 萎缩、肾间质纤维化;除肾脏损害外，中枢神经系统及肺、心、胃肠道等 也可发生微血管栓塞及坏死.,四.中毒性肾病的诊断要点,（一）急性中毒性肾病之诊断 1.判断有无急性中毒性肾损伤 警觉性:肾毒物质接触者严密观察48h 注意可疑症状：腰部胀痛、黄疸、血色素骤降、血尿或酱油色尿、局部肌肉肿痛、突发性少尿或 无尿等 细致的尿液分析 尿量、色泽、pH、渗透压、镜检等,2.判断中毒性肾损伤的临床类型 注意病因提示 注意尿液变化特点 注意临床表现特点 举例说明,（1）急性肾小管坏死 临床特点：尿中出现大量肾小管上皮细胞及颗粒管型，红 细胞及蛋白量不大；早期即有肾小管功能障碍

13、出现；可很快进展为急性肾功能衰竭（acute renal failure,ARF）,（2）急性肾小管堵塞 临床特点：常以茶色尿、酱油色尿或结晶尿起病，伴不同 程度之肾绞痛或突发性少尿、无尿；有血管内溶血表现，多提示为血红蛋白尿所致 之ATO；有肌肉涨痛且伴血中CPK及醛缩酶升高，提示为 肌红蛋白所致之ATO,图4.光镜下之各种异常尿沉渣.A.为红细胞管型（900）；B.为透明管型(900)；C.为透明管型和颗粒管型(400)；D.为粗大颗粒管型，旁边为白细胞(750)；E.为细小和粗大颗粒管型(900)；F.为卵园形脂肪体，旁边为透明管型(400)；G.为白细胞管型(400),（3）急性过敏性

14、肾炎 总体特点：严重度与剂量无明显关系；有多次 化学物质接触史，有潜伏期（1-2W）。A.急性间质性肾炎 临床特点：血尿，白细胞尿(嗜酸较多)，尿蛋白少，尿细 菌检查阴性；血中嗜酸细胞、IgE增加，发热，皮疹、关节痛 等过敏表现,有时血中可查见抗基膜抗体；可迅速进展为ATN而导致ARF。,B.急性肾小球肾炎 临床特点：肉眼血尿、大量蛋白尿（2g/24h），常伴水肿、高血压等典型症状；有汽油等有机溶剂吸入史及咯血、呼吸困难等症 状，而后出现血尿、蛋白尿，提示可能为“肺出 血-肾炎综合征”。,C.其他过敏性肾炎 a.过敏性血管炎综合征 临床特点：明显血尿、轻度蛋白，红细胞变形，伴有过敏症 状，有的

15、尚查见抗中性白细胞胞浆自身抗体；其他器官亦出现小动脉受损症状（肺最常见）。,b.溶血性尿毒症综合征 临床特点：接触致病化合物1-2周后出现溶血性贫血、血小 板减少症、急性肾功能不全三联综合征为临床 特点；周围血涂片可见形态多样的破碎RBC；血浆LDH及其同工酶、丙酮酸脱氢酶活性升高。,3.判断中毒性肾损伤的严重程度,（1）建立肾功能障碍的正确概念 A.尿量不是判断ARF的绝对标准“非少尿型肾衰竭（non-oliguric acute renal failure,NOARF）”发病率升高（40-90%）；死亡率（33%）则低于“少尿型肾衰竭（oliguric acute renal failur

16、e,OARF）”的55%；建立NOARF概念对早期发现ARF，改善其预后，有重要意义。,B.肾小球滤过率是发现ARF的敏感指标 氮质血症并不等于肾功能衰竭，脱水、高蛋 白饮食、高热、严重感染、体腔或软组织出血 及各种高分解状态，均可引起氮质血症；在ARF 早期阶段，即便肾小球滤过功能已丧失75-80%，其BUN仍可维持于正常水平。上述情况也称“肾前性氮质血症”。,（）肾小球滤过率是肾功能最敏感指标*正常：80-120ml/min 下降70%：肾功能不全（氮质潴留）下降90%：肾功能衰竭（尿毒症）放射性核素技术如99m锝-二乙三胺五乙酸（99mTc-DTPA）注射，可简便而精确地测定双肾GFR（

17、glomerular filtration rate）；但临床更多使用内生性肌酐清除率作GFR简便测定方法：CCr（ml/min）UCr/PCr V（ml/min）1.73/S,其它指标 如：a.血浆肌酐（plasma creatinine,Pcr）生成稳定（1mg/min，成人每日大约生成1.5g）不被肾小管重吸收，干扰因素少，故能可靠反映肾小球功能状况；较GFR迟钝（GFR减少70%以上，方见升高）*正常：177mol/L（2mg/L）或每日增加 88mol/L（1mg/L）,b.血尿素氮(blood urenitrogen,BUN)GFR下降70%以上即见升高，较Pcr稍敏感；但30-4

18、0%可被肾小管重吸收；影响因素多（感染、高热、脱水、消化道出血、高蛋白饮食），故BUN不一定即是肾功能障碍.*正常：7.5mmol/L（21mg/dl）,(3）正确判断急性肾功能不全类型 A.鉴别肾前性肾功能不全（prerenal azotemia,PRA）PRA：肾灌流不足引起；表现为尿浓缩、BUN升高；改善肾灌注后氮质潴留情况可很快消失，也称“肾前性氮质血症（prerenal azotemia,PRA）”多无肾实质损伤，可逆性强；如未及时纠正可进展为ATN。ATN：肾小管坏死可导致肾脏排泄功能障碍氮质血症、血肌酐升高及肾小管功能障碍。,PRA与ATN的主要鉴别指标 指 标 名 称 PRA

19、ATN 注 尿比重 1.025 500 1.5 40 12 40“尿滤出钠排泄率（%）2“,B.鉴别肾后性（post-renal）ARF 乃尿路梗阻引起，起病较急，一旦梗阻解除，肾功能多可完全恢复。要点为：腰部疼痛或向腰部、会阴部放射，为梗阻性肾病（obstructive nephropathy）的最常见症状；物理检查可见肾脏肿大或膀胱明显充盈,突然出现的少尿或无尿也有提示意义；B 型超声波检查、放射性核素检查、泌尿系造影检查（可提供图象），便于观察肾脏形态、软组织阴影、结石，肾盂或输尿管扩张、积液等，有助于早期判断有无梗阻性肾病发生。,图3-6-5.左侧急性肾堵塞之核磁共振图像.A.为钆(g

20、adolinium)注射后1min之磁共振梯度回波图像;B为钆注射后1.5 min之磁共振梯度回波图像,右肾显示正常之增强图像,左肾则见肾盂扩大,肾实质有较持久的高信号强度,提示有肾图像延长相存在.,（二）慢性中毒性肾病之诊断慢性中毒性肾病临床症状常不明显，起病隐匿，动态尿液监测对及时发现十分重要！如肾小管功能障碍，除非对尿液进行特殊检查，否则很难早期发现。此种由化学物质引起之无症状性蛋白尿，预后相对较好，及时脱离接触，多能获得较好康复。,.慢性中毒性肾病的早期监测指标 选择特异、敏感的指标对长期接触肾脏毒物者进行定期监测，是及时发现慢性中毒性肾病的主要手段。近端肾小管功能障碍最敏感、实用指标

21、是“低分子蛋白尿”检测 早期使用十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳SDS-PAGE）技术进行尿蛋白分子量分析;近年已有酶联免疫法、放射免疫试剂盒，可直接检测尿中某种低分子蛋白，如2微球蛋白（2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）等，灵敏、简便、快速，已得到广泛应用。,远端肾小管功能监测则需要更为细致的实验室检查，主要是：尿浓缩试验检测肾脏浓缩功能；尿液pH结合血浆pH测定判断I型肾小管性酸中毒此时血浆pH虽明显减低，但尿pH值仍持续 6.2（正常人或II型肾小管性酸中毒时，尿中pH 5.5），必要时可行氯化铵负荷试验（酸负荷试验）进一步证实；尿磷、尿钙、血钾、血钙、血磷监测则有助于判断远曲小管损

22、伤程度及进展情况。,其他提示事项尿液常规检查即可发现“白蛋白尿”，但要准确判断究究为肾小管或肾小球损伤，需进行24h尿蛋白定量才行；目前仍以“双缩脲法”和“考马斯亮蓝法”较为准确常用；尿蛋白若 2.0g/24h多提示有肾小球损伤，若 3.5g/24h则提示为肾病综合征。,.慢性慢性间质性肾炎的监测 CIN多无明显症状，肾浓缩功能障碍常为其早期特殊表现；尿比重持续偏低（1.015）、尿磷和尿钙增加，伴肾小管功能障碍（近端或远端），常提示CIN可能；肾脏B超、肾盂造影、肾活检，可发现积水、钙化、乳头坏死、肾盏变形、肾萎缩等CIN确征；GFR明显下降，或PCr、BUN、血钙、血磷等持续增高，常提示慢

23、性肾功能不全或CRF;蛋白尿则提示有肾小球损伤；上述表现不具病因特异性！,五.中毒性肾病的治疗原则,中毒性肾病的处理除考虑肾脏本身的损伤状况外，尚需考虑毒物的全身毒性，故与一般肾脏疾病的治疗有所不同。其治疗的主要原则如下：,（一）急性中毒性肾病的治疗.早期发现、及时治疗 是改善急性中毒性肾病预后的关键;具有肾脏毒物过量接触史者，均应严密监测尿液（尿量、尿pH、尿比重或渗透压、尿钠、尿沉 渣镜检等）至少48小时；异常者需进行进而检查尿滤出钠排泄（FENa）、CCr、PCr、BUN、PK、血尿酸等。,.治疗重点及具体措施重点有三个：尽速清除体内致病化合物、积极防治ARF、对症支持。具体措施如下：1

24、.立即脱离可疑化合物接触(停用可疑药物，脱除污染衣物、清洗胃肠道、洗净皮肤)，静卧保暖，严密监测尿液及全身表现；避免使用肾脏毒性较强的药物。2.先按中毒治疗常规处理;出现肾功能障碍后，则不宜再用，除非有血液透析措施支持。3.早期防治水、电解质和酸碱失衡，防治血容量不足。这不仅可促进毒物排出，也有助于改善肾脏灌注，防止缺血性肾损伤。,4.利尿。可加速毒物排出，对PRA和ATO有较好效果，且有助于防治AFR;宜早期使用;一般不用甘露醇或山梨醇，多用呋塞米或利尿酸钠静脉缓注（与多巴胺联用效果更好）。5.改善肾脏微循环状况。可用多巴胺、654-2、川弓嗪、酚妥拉明等静脉滴注。6.出现色素蛋白尿应尽早投

25、用碱性药物，可减轻色素蛋白沉积，防治ATO及ATN。7.早期使用细胞干预措施。如早期、足量、短程使用糖皮质激素；还可使用ATP、ACEI等。,8.血液净化疗法（blood purifacation therapy）。对中毒性肾病尤应贯彻“预防性透析”，以尽早清除毒物，早期防止ARF发生。血液透析（HD）既可以清除体内废物，又可清除外源性化合物，但分子量大（40kD）、与血浆蛋白结合的物质则不易被HD清除。血浆置换（PE）或血液灌流（HP）尤适用于中毒性疾病，但PE需用大量血浆，使应用受到很大限制；HP系将血液引入装有固态吸附剂（活性炭、树脂等）的容器中，进行毒物吸附、清除，应用较广。,9.加强

26、对症支持，防治继发症，改善症状，促进康复。如AGN，应认真控制血压，保证肾脏血流量、维持肾脏功能、预防心脑继发症；对于AAN，除前述治疗原则外，早期投用较大剂量糖皮质激素并维持一定疗程，对缓解症状十分有用。,10.ARF治疗原则与内科同；目的是争取时日，等待肾脏修复。如少尿期应注意限制液体入量，利尿排水，密切检测血钾变化，防止血钾过高引起心脏骤停等；由于入量受限，易引起营养不良或诱发多脏器功能衰竭，应注意保证充足热量，减少蛋白质分解，必要时可给予静脉高营养。多尿期则应注意体内水、电解质平衡，防止脱水和电解质过低，并注意营养支持和感染防治，一旦BUN和PCr接近正常水平，即可逐渐增加饮食中的蛋白

27、量。,（二）慢性中毒性肾病的治疗.早期阶段(指肾小管功能障碍、无症状性蛋 白尿等病程)及时中止毒物接触，多能逐渐获得康复；多数化学物质并无特异性解毒药物，非特异性解毒剂（如葡萄糖、维生素、能量合剂、葡萄糖醛酸、还原型谷胱甘肽、硒等微量元素等）亦有助于病情恢复；避免使用有肾脏毒性及可用可不用药物。,.慢性间质性肾炎阶段 重点在于保护残存的肾单位，延缓病情进展;病人应禁止从事有毒有害作业，严格合理用 药，避免使用具有肾脏毒性药物;调整饮食结构（低蛋白高热量，以免产生过量 含氮废物，加重肾脏负担）;减轻体力负荷，早期防治感染，积极对症支持;进展为CRF后透析疗法则成为维持生命手段，腹膜透析（PD）的

28、进展给CRF患者提供了新的机会；肾脏移植将可能成为中毒性CRF最根本有效的治疗办法。,六.展望我国在上世纪80年代才在中毒性肾病领域开始真正的开拓。20余年来，除在急性中毒性肾病的临床工作方面继续积累实际经验外，早期精力多集中在慢性中毒性肾病的探索上。最初，主要是建立简便而规范的研究方法，如尿中蛋白分析方法、尿蛋白分子量测定、特殊尿蛋白的试剂盒检测、尿酶分析等，给职业中毒性肾损伤的健康监护、流行病学调查、临床研究提供了必要手段。开展了重金属性肾损伤的研究，如汞、镉等肾脏毒性机制方面，取得了不少进展。,根据我国在一领域的实际情况，如下几个方面可能是今后最为有利的突破口：.急性中毒性肾损伤早期启动

29、环节研究，可能为早期诊断和早期干预提供最佳切入点；.一些经典肾脏毒物如汞、镉、铅、汽油等肾脏损伤的分子机制及有效干预环节的研究一旦突破，可能使目前对中毒性肾损伤发病机制的认识有质的飞跃；,.中毒性肾损伤防治药物的开发，这是前述研究取得进展后的必然动作，也是实验室研究回馈临床实际的最佳方式；.认真作好基础和临床研究资料的收集、整理、总结、分析，进一步制订和完善各种急、慢性中毒性肾病诊、治方案，完成有关肾脏毒物手册的编制，以为今后更系统、深入地开展中毒性肾病的研究打好基础。这些工作将为我国中毒性肾病临床和研究领域培养、造就一大批年轻人才，值得重视。,.中德光气中毒研讨会DSCN4538.jpg,谢谢大家!,