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1、人类染色体,人类染色体的数目和结构,人类染色体,男性染色体46,XY,女性染色体46，XX,染色质指间期细胞核中遗传物质存在的形式。染色质和染色体之间的关系(同一物质在细胞周期不同时期的不同形态和功能形式),第一节 人类染色体的基本特征,常染色质和异染色质常染色质：分布较稀疏，处于活跃状态。异染色质：分布较紧密，处于抑制状态。,异染色质,常染色质,异染色质：专性异染色质 兼性异染色质,X小体（Barr body),染色体与性别决定,人类46条染色体中，44条(22对)为常染色体(autosome)，2条为性染色体(sex chromosome)。人类的染色体XX为女性；XY为男性。,无论有几条
2、X染色体，只要有Y染色体即为男性。,Y,拟常染色体区，与X同源，可交换。,Y特异区，不与X交换。,近年研究标明，性别决定区Y(sex-determining Y,SRY)是睾丸决定因子的最佳候选基因。,染色质的主要化学组成：DNA、蛋白质、少量的RNA从DNA到染色体的四级结构模型,染色体,从DNA到染色体的四级结构模型,一级结构：核小体串珠结构二级结构：螺线管三级结构：超螺线管四级结构：染色单体,核小体的组成,核心颗粒,连接区,八聚体（组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2分子）,140bp DNA，缠绕1.75圈,60bp左右DNA片段+H1组蛋白,DNA,核小体,螺线管,超螺线管,染色单体
3、,压缩7倍,压缩6倍,压缩40倍,压缩5倍,共计压缩8400倍,参见书P30图3-3,单倍体和二倍体单倍体：只有一套基因组/染色体组的细胞/个体。二倍体：具有有两套基因组/染色体组的细胞/个体。,二、人类染色体数目、结构和形态在分裂中期维持恒定,姐妹染色单体：细胞分裂中期每条染色体均含有2条染色单体，互称姐妹染色单体。,同源染色体：一条来自父方，一条来自母方，形态相近，遗传物质组成和功能相似的两条染色体。,染色体结构模式图,人类中期染色体形态,主缢痕：着丝粒所在部位两染色单体缩窄。副缢痕（次级缢痕）：有的染色体在长、短臂上还存在缩窄区或浅染区，称为副缢痕。,随体：大部分近端着丝粒染色体短臂末端
4、有一球形小体，借柄部与染色体主体称为随体。NOR：近端着丝粒染色体随体和短臂相连的柄部含有rDNA，可转录形成rRNA,与核仁形成有关，也称核仁组织者区。,端粒：在染色单体两端，可产生端粒酶，稳定作用。,随着衰老，染色单体两端的端粒（黄色）变短。,早衰症，活到15岁，全世界20例,染色体研究方法,只有活细胞并可以分裂，才能制备染色体。,常用制备染色体的材料：外周血、骨髓、胸腹水、活检组织、羊水、组织培养物等。关键步骤：秋水仙素处理；抑制中期分裂相低渗；使细胞膨胀固定；染色体形态固定滴片；分散染色体染色；染色体着色,染色体显带Q-;G-;R-;C-;,Q-带,G-带,G-,R-带及模式图,染色体
5、号；臂号；区号；带号；(.亚带）,1q22,人类染色体共分为7组，AG，X属于C组;Y属于G组。,染色体多态(chromosomal polymorphism),染色体多态性主要表现在：Y长臂远端2/3区域，1、9、16染色体异染色质区和次级缢痕,D、G组的短臂、随体、NOR区。染色体多态可以作为一种遗传标记稳定，孟德尔式遗传，多态。,染色体命名,人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)(An International System for Human Cytogenetic Nomenclature),p短臂 q长臂del缺失 dup重复 i等臂 inv倒位rob罗氏易位 t易位d
6、er衍生染色体 ter末端,46,XX,t(1;2)(p21;q23),染色体总数，性染色体组成，染色体变化,染色体号；臂号；区号；带号；(.亚带）,染色体表达式举例：,47,XY,+2147条染色体，男性，多一条21号染色体。45,X 45条染色体，女性，少一条X染色体。先天性卵巢发育不全综合证。46,XX,del(6)(p24)46条染色体，女性，6号染色体短臂2区4带至短臂末端缺失。45,XY,-14,-21,+rob(14;21)(q11;p11)45条染色体，男性，少一条14号和一条21号染色体，多一条罗氏易位染色体，该染色体为14号长臂1区1带与21号短臂1区1带连接。47,XXY
7、47条染色体，男性，多一条X染色体，克氏综合证。46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)46条染色体，女性，5号与8号染色体相互易位，染色体断裂点分别为5号长臂2区3带和8号长臂2区4带1亚带。,染色体畸变,数目畸变整倍体变化，以23为倍数（3倍体，4倍体）。非整倍体变化，单条增减（单体，多体）。结构畸变各类染色体断裂、片段丢失和重排。（易位、倒位）纯合体只有一种核型的个体。嵌合体具有两种和两种以上核型的个体。嵌合体表达式：核型/核型/核型.例如：46,XY/47,XXY 46,XX/46,XX,t(5;8)(q23;q24.1)/46,XX,del(6)(p24),一、染色体整倍体变化
8、形成单倍体和多倍体,单倍体 n多倍体 3n 4n,双雄受精、双雌受精、核内复制、核内有丝分裂 是染色体整倍体改变的机制,染色体整倍体改变的机制,二、染色体非整倍体变化,单体型 2n-1三体型 2n+1多体型 嵌合体,减数分裂,第一次分裂,第二次分裂,染色体不分离:数目畸变的纯合体是由于配子形成过程中，减数分裂产生了染色体不分离。,染色体非整倍体改变的机制,数目畸变的嵌合体是由于胚胎发育过程中，有丝分裂产生了染色体不分离。染色体丢失:嵌合体中部分含异常染色体的细胞可能会丢失，如45。,有丝分裂,缺失(deletion),A B C D E,A B E F G,重复(duplication),A
9、B C D C D E F G,倒位(inversion),A B E D C F G,二、染色体结构畸变的类型及其产生机制,易位(translocation),不同染色体之间片段的交换。,罗伯逊易位(Robertsonian translocation):近端着丝点染色体的着丝点融合。,人类D组（13、14、15）、G组（21、22）和Y染色体为近端着丝点染色体。,染色体结构畸变的原因是染色体断裂、丢失、重排。,着丝点横裂,易位染色体,等臂染色体,结构畸变导致部分单体和部分三体,1,6,1,6,1,6,1,6,1,6,1号部分三体6号部分单体,1号部分单体6号部分三体,正常,易位携带者,易位
10、携带者,减数分裂,7号染色体与10号染色体易位,倒位环,正常染色体,倒位染色体,正常染色体,重复1，缺8,重复8，缺1,倒位染色体,四种配子,同源染色体,四射体,易位,A,B,C,D,四射体形成的18种类型配子，受精后只有一种为正常人（AB,CD)；一种为易位携带者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色体。,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,不等交换,发育不同阶段染色体畸变,*在配子 形成期或受精24小时内的畸变将导致畸变纯合体。*在发育2-4天（卵裂及桑椹胚期）将导致不同比例的嵌合体。*在3胚层分化（3周左右）阶段，某一层染色体畸变将导致由该胚层发育而来的组织器官系统异
11、常。,在各组织器官染色体异常嵌合体中，仅依外周血检查不一定能够发现嵌合核型。,其他染色体畸变类型,第十四章 染色体疾病,第一节 染色体病发病概况目前已发现的染色体异常核型达一万多种。染色体病达100多种。,染色体病是由于染色体数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。染色体病：常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。染色体异常的携带者,一、常染色体畸变所引起的疾病称为常染色体病,常染色体病是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。常染色体病约占染色体病的2/3 单倍体未见报道
12、，三倍体、四倍体及嵌合体多在出生后一周内死亡，个别达2年。流产胚胎中三倍体、四倍体较多见。患者均有“三联征”：21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p-综合征,第二节 常染色体病,常染色体异常：人类的染色体异常中，缺少一条染色体的配子通常是没有受精能力的，多一条染色体的配子虽然可以受精而形成三体，但三体个体绝大多数在胚胎或胎儿期死亡而表现为自发性流产。,染色体异常自发性流产胎儿的染色体组型和频率 自发性流产类型 频率（%）常染色体三体 52 47，+14 3.7 47，+15 4.2 47，+16 16.4 47，+18 3.0 47，+21 4.7 47，+22 5.7 其他三体
13、 14.3 45，X 18 三倍体 17 四倍体 6 不平衡易位 3 其他 4,1、21三体综合征,（先天愚型、Down综合征）,1866年Down所发现，1959年Lejeune（法国）证实多一条G组染色体，后确定为21号染色体。发病率：1/650或1/1000 占小儿染色病的70%80%,临床表现：、特殊面容眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。、发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。、部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)，、半数患者伴有先天性心脏病，白血病发病率高于正常20倍。男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。大部分寿命不长，少数可达50
14、岁以上。4、先天智力低下。生活自理能力较差。5、性格活泼，喜好模仿。,本病最大特点是智力低下。,21三体特殊面容,21三体综合征（先天愚型）,21三体，1岁及 16岁的女孩,生育年龄与21-三体发病率的关系,21三体的核型照片,21-三体的分类：,、纯合型核型为 47,XX(XY),+21 大部分的21-三体为纯合型，发病原因95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂。极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体。、嵌合型核型为47,XX(XY),+21/46,XX(XY)在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离，形成嵌合体。嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关。、易
15、位型核型为46,XX(XY),-14,+rob(14;21)易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。D/G易位型21-三体有45%是由平衡易位携带者遗传而得。55%为新发生的。96%G/G易位型21-三体是新发生的。,14,21,减数分裂,D/G平衡易位携带者遗传图解,易位型21-三体,死胎,正常,易位携带者,死胎,死胎,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,（种配子）,嵌合型,核型：46，XY(XX)/47，XY(XX)，+21 占3%产生原因：卵裂过程中发生染色体的不分离。按照异常的细胞系所占的比例大小，临床症状有轻有重。,易位型,核型：46，XY(XX)，-14，+t(14q21q)
16、占5%多余的21号不是单独存在，而是经罗伯逊易位，移致D或G组染色体上。常见D/G易位，如14/21。,发生原因：1.由于亲代生殖细胞形成时发生新生的D/G易位，形成异常配子与正常配子相结合的结果。这种再发风险低。2.若双亲有一方为平衡易位携带者，其核型为45，XY(XX)，-14，-21，+t(14q21q)，所生子女中1/3易位型先天愚型，1/3平衡易位携带者，1/3正常儿。,21-三体的产前检查,、胎儿染色体检查、孕妇血清标记物检查 由于大多数21三体的母亲小于35岁，又不可能对所有孕妇做羊水染色体检查，所以检查孕妇血清标记物不失为一种实用的方法。血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)UE3(
17、雌三醇)HCG(绒毛膜促性腺激素)检出率为48%83%。假阳性率为5%。、引物原位扩增(PRINS),研究表明，导致21-三体症状的21号染色体片段主要是21q22，在此区域内估计有50100个基因，其中含SOD1(过氧化物歧化酶)、CBS(胱硫醚-合成酶)、CRYA1(晶体蛋白A1)、ETS2(癌基因）等。所以含21q22片段的部分三体也将表现出相应体征。,18-三体综合征,1960年由Edward报道，又称为Edward综合征。发病率为1/80001/3500，个别地区达1/8001/350。男女比为1:4，发病率与母亲年龄有关。,临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，
18、平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。,核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。,18-三体综合征照片,低耳位,手呈特殊握拳,13-三体综合征,1957年Bartholin首先描述；1960年Patau确认为13-三体，又称Patau综合征。发病率为1/25000，女性多余男性。发病率与母亲年龄有关。45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死亡。,临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足
19、、智力严重低下等。,核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,5p-综合征,1963年又Lejeune首先报道，因患儿哭声似猫叫，又称“猫叫综合征”。发病率为1/50000，在常染色体结构畸变中占首位。大部分患者能活到儿童期，少数可到成年。,临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。,核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。,5p-患者及部分核型，看似机灵，实则智力低下。,5p综合征,
20、猫叫综合征（46，5p-）,6.常染色体断裂综合征 着色性干皮病 DNA损伤修复的缺陷：DNA损伤修复的缺陷将带来严重的后果。可导致细胞的突变，甚至死亡。人的DNA损伤修复的缺陷也将带来多种疾病。如着色性干皮病（xeroderma pigmentosum,XP）是一种常染色体隐性遗传病（AR）。该病的病人是因为与DNA损伤修复相关的基因突变引起的，90%的病人在20岁之前就已经发生了皮肤癌。,性染色体病,性染色体病占所有染色体病的1/3。总发病率为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。,一、常见的性染色体综合征,克氏征 Klinefelter综合征 47，XXYTurner
21、综合征 45，X0超X综合征 47，XXX脆性X染色体综合征,Klinefelter综合征,1942年 Klinefelter首先发现。又称先天性睾丸发育不全、克氏征。1959年Jacob证实核型为47,XXY。发病率1/10001/500。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中1/10。,临床表现：阴茎和睾丸小、身材高、第二性征差、四肢修长、有部分女性特征，胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。嵌合型中正常细胞比例大时
22、，临床表现轻，可有生育力。,本病纯合体的产生原因1/2是因为父亲第一次减数分裂染色体不分离所致。,Klinefelter综合怔照片,47,XXY(克氏征),XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。,临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,多X综合征,1959年Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。,临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原
23、发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也越重。多数为纯合体，少数为嵌合体，均为母方减数分裂染色体不分离。,47,XXY,47,XXX,Turner综合征,1938年Turner首先报道，又称先天性卵巢发育不全。1959年Ford证实核型为45,X。发病率在女婴中为1/5000，在自发流产中占18%20%。,临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍。,55%的病例为
24、纯合型，其他为各种嵌合型和结构异常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表现轻者可生育。研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关。,Turner综合征照片,45,X0,染色体病的种类还有很多，但很多染色体变异所导致的疾病具有不确定性，既同一种染色体变化导致不同症状，或同一种症状可由不同染色体变异引起。染色体的变化将导致众多基因的变化，在“平衡”变化中，有些没有异常症状，在“不平衡”变化中，大多将导致异常症状。,Martin-Bell综合征（脆性X染色体智障综合征）：染色体上有一些易断裂的位点，称脆性位点（fragile site）。这个断裂不是完全的断裂（否
25、则将成为缺失），而是形成裂缝（gap）。脆性位点在许多染色体上都可发现，但目前只发现在X染色体上的脆性断裂对健康有害。X染色体脆性部位在Xq27.3。发病率为1/500 1/700。临床表现为智力障碍（IQ050）、大睾丸、大耳朵、长脸。该病为X连锁遗传病，因此男性发病率较高，但还有不同的临床表现：20%智力正常，不显示脆性部位 80%智力障碍，显示脆性部位 2/3智力正常，1/3显示脆性部位，2/3不显示 1/3智力低下，90%显示脆性部位，10%不显示,脆性X染色体综合征,性染色体异常：Baar小体：也称X小体、性染色质小体，女性间期细胞在细胞核边缘有一深染色块，认为是由于X染色体随机失活
26、引起的。因此细胞内的X染色体数应为Baar小体数加1。Y小体：也称Y性染色质、F小体，用喹哑因染色后的特别明亮的荧光点。细胞的Y染色体数等于Y小体数。Klinefelter综合征：有一个Barr小体及一个Y小体，因此，核型为47，XXY。该病外生殖器呈男性，但不育（无精子产生），青春期乳房发育，胡须稀少，喉结不明显，皮肤细致如女性，性情体态如女性，体力较弱。,Turner综合征：也称先天性卵巢发育不全综合征，细胞内既无Baar小体,也无Y小体。外生殖器呈女性且发育不良，乳房不发育，身材矮小，面容呆板、智力发育迟缓，无生育能力。XYY综合征（超雄）：细胞内有两个Y小体。患者外表男性，表型大多正常，可生育，但身材特别高大，性格受损，表现为极度不安定和不负责；有暴力倾向，但通常针对财产（盗窃、抢劫、诈骗、放火等），犯罪年龄平均13.1岁。多X综合征（超雌）：细胞内有一个以上的X小体，大多数与正常女性无明显差别，有生育能力，但智力发育较差；也有些表现为性发育幼稚，原发性闭经，不育,
