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1、1,病例-病例研究（单纯病例研究）,2,主要内容,3,一、基本概念、原理及特点,基本概念,单纯病例研究(case only study)是近年来被广泛应用于疾病病因研究中评价基因与环境交互作用的一种方法,该方法仅通过某一疾病患者群体来评价二者间的交互作用,但不能评价二者各自的主效应。单纯病例研究应用的前提条件是:在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生;且所研究疾病为罕见病(此时可用OR 来估计RR 值)。,4,一、基本概念、原理及特点,单纯病例研究的基本原理:拟定某一患病人群作为研究对象(无需正常对照组),追溯每一成员环境暴露资料,并收集病人的一般情况、混杂变量及其它宏观资料,采集病人的生物
2、标本,采用分子生物学技术检测基因型。以具有某一基因型的病例作为类病例组,以无该基因型的病例作为类对照组(当基因型别较多时,也可以分成多组资料),调整其他协变量(如年龄、性别、种族、职业等)后,根据基因型与环境暴露情况,采用标准粗分析或非条件logistic模型等估计二者在疾病发生中的相乘模型交互作用。,基本原理,5,一、基本概念、原理及特点,图1 单纯病例研究基本原理示意图,确定某一患者群体作为研究对象,收集病人的一般情况、协变量、环境暴露资料,并采集生物标本,采用分子生物学技术检测基因型,根据某一基因型的有无将研究对象分为类病例组和类对照组,统计分析,计算OR 值、P 值,判断有无相乘模型交
3、互作用及显著性意义,若有,进一步判断为正相乘作用,或负相乘作用,6,一、基本概念、原理及特点,1属于遗传流行病学范畴2仅设立病例组,无需正常对照组3宏观与微观相结合4调查方向是纵向的、回顾性的,特点,7,二、单纯病例研究的设计步骤及样本量的估计,1确定研究目的2确定研究对象3确定研究变量4资料收集5资料分析,设计步骤,8,二、单纯病例研究的设计步骤及样本量的估计,样本含量的影响因素：正常人群中估计的环境暴露率e,基因型频率g估计的基因型与环境暴露的交互作用ORca 无该基因型组环境暴露作用的OR 值ORe,无环境暴露组易感基因型作用的OR值ORg所希望达到的检验显著性水平,即统计学检验假设所允
4、许犯假阳性错误的概率A5.所希望达到的检验把握度(1-B),B为统计学检验假设所允许犯假阴性错误的概率样本大小计算方法：,样本量估计,9,10,三、资料分析及结果解释,二分变量遗传与环境交互作用的估计,11,三、资料分析及结果解释,因ORca=ORge/(ORgORe)，当ORca 1 时,有正相乘模型交互作用；当ORca=1 时,无相乘模型交互作用；当ORca 1 时,有负相乘模型交互作用。,12,三、资料分析及结果解释,对于二分变量或多项变量资料,可采用非条件logist ic 回归模型进行分析。,非条件log istic 回归模型估计基因型与环境暴露交互作用,13,四、与病例对照研究交互
5、作用结果的比较,与病例对照研究交互作用结果进行比较时,主要应注意的问题：1.当单纯病例研究的零假设完全成立,即在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生;且所研究疾病为罕见病时,单纯病例研究估计交互作用比病例对照研究更为精确,即可信区间更窄。,14,四、与病例对照研究交互作用结果的比较,2.当疾病频率较高,基因型频率较低,基因主效应作用较大时,单纯病例研究低估了疾病遗传与环境交互作用的大小。因此,单纯病例研究特别适合罕见病的研究,一般所研究疾病患病率不超过5%,且基因外显率不宜过大。,15,五、单纯病例研究的优缺点(与病例对照研究比较),优点 特别适合肿瘤及罕见慢性病的研究;在检测基因与环境交互
6、作用时,可信区间更窄;所需样本量小于病例对照研究样本量的一半;因无对照组,从而避免了对照选择所引起的偏倚;节省人力、物力、时间并较易组织实施。,16,五、单纯病例研究的优缺点(与病例对照研究比较),缺点 只可以估计遗传与环境交互作用(且为相乘作用),无法计算二者各自的主效应;不适用于基因外显率高的疾病的研究;所研究疾病患病率不宜超过5%;除了可出现病例对照研究的病例选择所引起的常见偏倚外,还存在不同亚人群暴露率和基因型频率不一致所引起的偏倚。,17,实例,Porta 等做了一项关于咖啡饮用与K-ras 基因突变同胰腺癌关系的研究(J Epidemiol Community Health.199
7、9;53:702 709)1.研究目的分析咖啡饮用与K-ras 基因突变在胰腺癌发生中的相互关系。2.研究方法应用单纯病例研究,采用问卷调查的方式收集西班牙5所医院近3年来新确诊的185例胰腺癌病人的一般情况、咖啡饮用情况及其他资料;共采集121例胰腺癌病人癌肿部位组织;同时应用石蜡包埋组织法扩增DNA,并用RFLP 法检测K-ras 基因突变。,18,实例,3结果与分析主要分析咖啡饮用与K-ras 基因突变在胰腺癌发生中的交互作用(表2)。,19,实例,由表2 可知,饮用咖啡的胰腺癌病人K-ras 基因突变高于不饮用咖啡的胰腺癌病人;携带K-ras突变基因的胰腺癌病人每周咖啡饮用量高于K-ras基因未突变的胰腺癌病人;咖啡饮用与K-ras 基因突变在胰腺癌发生中存在交互作用,且随着咖啡饮用次数的增加,交互作用ORca值逐渐增大,存在剂量-效应关系。4结论咖啡饮用与K-ras 基因突变增加胰腺癌发生的危险性。,20,Thank You!,
