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1、发作性睡病,大头医生,编辑整理,英文名称,narcolepsyparoxysmal sleeping sickness,别名,发作性睡眠四联症；昏睡病；嗜眠发作,类别,神经内科/睡眠障碍,ICD号,G47.4,概述,1975年，在法国召开了第一次发作性睡病国际研讨会，会上对该病做了如下定义：这是一种病因不清的综合征，其特点是伴有异常的睡眠倾向，包括白天过度嗜睡，夜间睡眠不安和病理性REM睡眠。这种原因不明的睡眠障碍，主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状，包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉，故又称为发作性睡眠四联症。,流行病学,发作性睡病(narco
2、lepsy)于1877年由Westhal首先报告，并不罕见。国外报告在0.02%0.06%，香港报告在O.01%0.04%，国内尚无发病率方面的报告。男性较女性稍多见，发病年龄一般在650岁，80%以上在1040岁之间发病。30%有家族史。,病因,病因不甚明了，目前研究认为系常染色体显性遗传性疾病，尽管在某些种族如日本人中发生率较高，但各种族和世界各地均有病例报告。在各种群中其遗传特征均与人HLA最小组织相关基因(DR和DQ位点)密切相关。发病机制为REM睡眠的调节障碍，对紧随在NREM睡眠周期后的REM睡眠的控制丧失。不论在睡眠开始还是在清醒期，进入REM睡眠的倾向均增加。,发病机制,San
3、dyk(1995)认为：松果体及其分泌褪黑素的功能失常可能与本病的发生有关。也有人认为可能与脑外伤，病毒感染，免疫功能紊乱，脑肿瘤，多发性硬化等疾病有关。正常REM睡眠的发生有赖于脑干缝际核5-羟色胺系统对其他递质系统的触发，而此种触发的节律失调可发生本病。Yoss于1960年报告，在1个家族的3代中有12例(7男5女)发病者。动物实验显示，当狗的双亲均为发作性睡病时，所有一窝小狗都受影响，而这些狗和无血缘关系或血缘关系较远的狗交配繁殖的小狗不受影响。,发病机制,传递的模式可能是常染色体隐性遗传。但同时发现，并不是所有种类的狗都显示出发作性睡病的遗传学传递，可能存在不同的病因。Honda等报告
4、，日本的发作性睡病患者100%表现出人类白细胞抗原HLA-DR2阳性。欧洲和美洲的学者也证实，大多数白种人发作性睡病患者为HLA-DR2，DQWl，DW2阳性。但Guilleminault等认为：发作性睡病的传递是多因素的，而且环境因素也起着重要的作用。,临床表现,起病年龄一般在儿童期至成年人早期，但在青少年期以前一般不被觉查。以1020岁为最多，男女发病率相同，少数患者有脑炎或颅脑损伤史，但与本病关系未得到证实。第一次出现症状多在青春期。白天发作性嗜睡，猝倒和睡眠瘫痪，以及入睡前幻觉是该病的四个主要症状。1.发作性嗜睡 患者醒时一般处于经常而波动的警醒水平低落状态之下，午后更为明显。嗜睡程度
5、增加时，即发生短促睡眠。大多数患者在发作前先感到睡意加重，仅少数患者自相对的清醒状态突然陷入睡眠。,临床表现,单调的环境，如在阅读和听课时，容易诱发，典型病例可发生于各种活动中，例如进食、发言、操作机器、驾驶车辆等。每次发作持续数秒钟至数小时，多数持续数十分钟。睡眠程度大多不深，容易唤醒。醒后一般感到暂时清醒。一天可发作数次。2.猝倒症 猝倒(cataplexy)是一种短暂的、完全可逆的运动抑制的发作，表现为突然发作的随意肌肌力丧失或降低。可出现于50%70%的患者。常由于大笑、发怒、情绪激动、紧张、疲劳或饱食而诱发。,临床表现,典型发作为颌部松弛，头向前垂落，双臂倒向一侧和双膝张开。肌力完全
6、丧失可导致创伤甚至骨折。但发作程度并非都是如此严重，也可仅仅表现为一种短暂的、局部或者全身的一种无力感。患者可主诉视物模糊(睑肌受累)、语言中断(杓肌受累)、呼吸不规则(腹肌或膈肌受累)、膝部轻微弯曲或持物突然坠落(上下肢肌肉受累)。可伴有不自主运动，如头及眼睑震颤、面部痉挛，也可伴随出现心悸、苍白等自主神经症状。这些不典型的发作常常被医生忽视，应特别注意。,临床表现,症状常在情感恢复正常或身体被触及后消失。猝倒发作时伴有腱反射的抑制，但始终保持神志清醒。发作频率可隔数天或数月发作1次，也有每天发作45次者。一次发作可持续数秒至30min(Zancone，1973)。猝倒与其他症状的关系，50
7、%同时期出现，25%在嗜睡发作出现后15年，15%发生于嗜睡发作出现10年之后，猝倒先于发作性睡眠之前出现的情况极为罕见。3.睡瘫症 约见于20%30%的发作性睡病患者，亦可能单独出现。,临床表现,在睡醒后或入睡时(无论为午睡或夜间睡眠)偶然发生四肢弛缓性瘫痪。患者意识清楚，但不能出声或动作，往往伴有焦虑和幻觉。多在数秒钟至数分钟缓解，偶然长达数小时。他人碰及患者身体或对其讲话时常可中止发作，但缓解后如不行动可能复发。4.入睡时幻觉 可出现于30%左右的患者。常与睡瘫症同时出现。主要在倦睡期发生幻觉，以视、听幻觉为主，亦可能为触、痛觉等体觉性幻觉。内容大多鲜明，多为患者日常经历。,并发症,除了
8、睡眠发作，有的患者诉说乏力困倦，整天处于低警觉状态，记忆力差，工作效率低下，影响身体健康及工作效率，使生活质量下降。长期缺睡可以引致烦躁、抑郁、自主神经功能紊乱、消化功能障碍等以及免疫功能降低。,实验室检查,1.多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test，MSLT)是一种评定嗜睡程度的试验。受试者在一个舒适、安静、光线暗淡的房间里，每隔2小时让其小睡20min共56次，通常在10点、12点、14点、16点及18点进行，同时用PSG进行监测。记录从关灯到睡眠开始的时间(根据脑电图)，REM期的有无以及出现的时间。一般认为正常人的睡眠潜伏期应在10min以上，如平均
9、在8min以内属于病理性的；小睡中出现REM期且在睡眠起始15min之内(正常人在睡眠起始后90min左右出现)，被认为是一次起始于REM期的睡眠。,实验室检查,如果在MSLT中有2次以上起始于REM期的睡眠，而且整夜多导睡眠图又排除了可引起嗜睡的其他疾病，则可以确诊为发作性睡病。2.多导睡眠图(PSG)检查 可以将SAS与发作性睡病区别开来，SAS有典型的呼吸事件发生，少数发作性睡病患者也有睡眠呼吸暂停(Zancone，1973)，与OSAS的鉴别应注意有无病理性REM睡眠。3.带有胫前肌电图的PSG检查 可以诊断PLMS。其特征是胫骨前肌电有周期性爆发活动，持续0.55s，伴有1560s的
10、间歇。,其他辅助检查,在询问病史和重点神经系统查体基础上，其他必要的有选择性的辅助检查项目包括：1.CT及MRI等检查。2.血常规、血电解质、血糖、尿素氮。3.心电图、腹部B超、胸透、甲状腺功能检查。,诊断,一般认为，如果有典型的嗜睡发作病史和猝倒症状就可以诊断，也有人认为仅凭典型嗜睡发病史即可诊断。随着睡眠医学的不断发展，人们认识到：多种疾病可以引起白天嗜睡发作，如睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、周期性腿动综合征(periodi 1imb movement syndrome，PLMS)等，应予以区别。,鉴别诊断,不典型的嗜睡及猝倒与癫痫小发作很难区分，同一患者也可见有癫痫与发作性睡病，脑电图检
11、查可能对诊断有帮助。甲状腺功能低下和低血糖也可出现疲劳好睡。基础代谢率、甲状腺功能及血糖检查有助于鉴别。,治疗,因为病因不清，所以治疗以对症为主。应向患者充分做好解释工作，让患者了解疾病的性质，认识此病只是一个良性过程，不会发展得更为严重。药物治疗主要有两大类：1.治疗白天嗜睡的苯丙胺类兴奋剂 通过突触前机制增加单胺能的传递而抑制REM睡眠。常用的药物有：利他灵，1020mg，24次/d口服，国外最大剂量为80120mg/d，对日间过度睡眠效果最好，尤其用于病初之治疗；苯丙胺(安非他明)，可加服匹莫林(异匹莫林)37.5mg，23次/d口服，以延长清醒期，增强安非他明的疗效；右苯丙胺(右旋苯丙
12、胺)，5060mg/d；去氧麻黄麻黄麻黄碱(甲基苯丙胺)，2025mg/d；哌甲酯(哌醋甲酯)，1020mg，23次/d；匹莫林，1030mg，2次/d。,治疗,治疗本病的“金标准”药物为右旋安非他明。去氧麻黄麻黄麻黄碱(甲基安非他明)作用最强，对用其他药物治疗无效的患者有一定疗效。兴奋剂治疗无效时，应采取两种办法：测定苯丙胺(安非他明)血浆浓度。睡眠潜伏期测定以明确是否确实无效。2.治疗猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉的三环类抗抑郁药和SSRIs药物 可能通过阻滞去甲肾上腺上腺上腺素重吸收达到治疗作用。如普罗替林，2.520mg/d；氯丙咪嗪，25200mg/d。,治疗,其他的治疗措施给予睡眠卫生
13、指导，调节生活节奏，按时午睡，药物假期，一定的心理刺激等。,预后,此病只是一个良性过程，不会发展得更为严重。不要产生过度的思想负担和恐惧心理。但发作性睡病可以影响患者的智力，有人认为发病年龄愈小，对智力的影响愈大。因此。一旦确诊应尽早治疗。,预防,应避免从事高危险性的工作，如高空作业和驾驶等。不要单独去危险场所和从事有危险的娱乐活动，如游泳、攀崖等。生活要有规律，避免情绪激动，避免过度劳累，避免过度暴食暴饮，戒除烟酒，保持规律、足够的睡眠。并向家属、单位的同事和领导、学校的老师和同学讲清情况，取得大家的理解和谅解，以免产生误解和误会。,名词解释,一种原因未明的睡眠障碍。主要表现为白天有发作性不
14、可抗拒的睡眠。本病少见，男多于女。1030岁好发，个别有家族史。每日有短暂发作性睡眠数次或更多，甚至呈持续睡眠。睡眠多在饭后或单调的情况下诱发，亦可在进食、发言、站立或行走活动中发生。睡眠不深，在轻微的刺激下即可唤醒。其睡眠时间一般在10余分钟以内，但在躺下时可持续1h以上。半数以上合并有猝倒症，约1/3合并睡瘫症与入睡性幻觉，如四种症状都存在则称发作性睡病四联症。,中文别名,Gelineau综合征；发作性睡眠四联症,英文别名,Glineau Syndrome,ICD英文主题词,Narcolepsy and cataplexy,MeSH编码,D009290,MeSH英文主题词,narcolep
15、sy,历史,1880年Glineau首先用“发作性睡病(narcolepsy)”一词来完整描述了一个白天过度睡眠(excessivedaytimesleepiness，EDS)、发作性睡眠和情绪诱发的发作性肌肉无力的患者。1902年Loewenfeld也注意到了发作性睡眠和情绪激动时候躯体肌肉的麻痹无力，1916年Henneberg将此命名为“爆发性抑制”，1926年Adie将此称为“猝倒”。1928年KinnierWilson首次使用了“睡眠瘫痪”这一词汇来描述入睡或者将醒时候的发作性随意运动不能。,历史,1927年Lhermitte和Toumay首次注意到了发作性睡病患者入睡前的生动而令人
16、恐惧的幻觉。最后这四组症状组成了临床四联征发作性睡眠、猝倒、睡眠瘫痪和入睡前幻觉。,定义,一种病因不清的综合征，其特点是伴有异常的睡眠倾向，包括白天过度嗜睡，夜间睡眠不安和病理性快速眼球运动（REM）睡眠。这种原因不明的睡眠障碍，主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状，包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉，故又称为发作性睡眠四联症。,病理生理,发作性睡病的病理生理学基础是REM睡眠异常，即在觉醒时插入了REM睡眠。研究表明，脑干的某些区域与REM睡眠的调节有关，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺能神经元在REM睡眠和NREM睡眠转换中起重
17、要作用，分别被称为REM“开”和“关”神经元。发作性睡病与“开”和“关”神经元之间的功能失衡有关。此外，“REM-开”神经元不仅对REM睡眠有启动作用，而且有侧枝投射经延髓到脊髓来抑制运动神经元，造成肌肉瘫痪，形成猝倒发作。,病理生理,食欲素(orexinsorhypocretins)的亚型orexin-A和orexin-B是1998年发现的两种肽类物质，具有催醒作用。近年研究结果表明，发作性睡病患者食欲素匮乏。而动物实验结果表明，注射食欲素可明显减轻犬发作性睡病的症状。但是导致食欲素缺失的原因迄今尚不十分清楚。,问诊与查体,白天过度嗜睡（EDS）：白天过度嗜睡是发作性睡病主要症状。白天突然发
18、生不可控制的睡眠发作，可发生在静息时，也可在一些运动状况下发生。睡眠持续时间从几分钟到数小时不等。与正常人疲劳时睡眠不同，它不能被充分的睡眠所完全缓解。随着时间推移或年龄的增长，症状可以减轻但不会消失。猝倒发作：猝倒是此病的特征性症状，具有诊断价值。出现于病理性睡眠之后的数月到数年，表现为在觉醒时突然躯体随意肌失去肌张力而摔倒，持续几秒钟，偶可达几分钟，无意识丧失。,问诊与查体,大笑是最常见诱因，生气、愤怒、恐惧及体育活动也可诱发。典型患者在发作开始时神志清楚，但是可能经历视力模糊或眼睑下垂，常为双侧性，持续数秒，然后膝盖弯曲、头部下垂、颚下垂或上臂无力，经常还伴随言语含糊和缄默。发作时神经系
19、统检查提示膝反射消失，可有巴彬斯基征阳性，部分患者瞳孔对光反射消失。偶尔患者可能经历罕见的“猝倒持续状态”，表现为一天中持续的猝倒发作，数小时内患者被困在床上，这可在病程中自发出现，更多发生在抗猝倒药物撤药时。,问诊与查体,猝倒常随年龄增长而改善，在部分罕见病例甚至完全消失，但是在大多数患者可能在学会控制自己情绪以后发作减少。睡眠瘫痪：睡眠瘫痪发生于刚刚入睡或刚觉醒数秒钟到数分钟内，占所有患者的20%50%，表现为肢体不能活动，不能言语，发作时意识清楚。与单纯的疲乏和运动抑制不同，此时患者连如动动手指这种细小的动作也不能执行。患者常有濒死感，这种发作可以被轻微刺激所终止 睡眠幻觉：睡眠幻觉出现
20、于睡眠到觉醒之间的转换过程中，也可发生于睡眠开始。,问诊与查体,幻觉内容包括视、听、触觉的成分，常常有类似于梦境般的稀奇古怪的内容。这些幻觉通常很容易与精神分裂症或精神疾患的幻觉区分。失眠：失眠是大多数经常伴随的重要症状之一，最佳描述为很难保持正常的夜间优质睡眠。经典的发作性睡病患者十分容易入睡，但是仅在很短时间的小憩之后醒来，然后在接下来的1小时或数小时内很难入睡。在一个24小时睡眠周期内发作性睡病患者的睡眠时间不一定比正常人多，而且夜间睡眠经常是十分容易受打扰。,问诊与查体,这些症状也可以是致残性的。自动行为：患者由于白天过度睡眠会引起一些自动行为，即患者在看似清醒的状态下出现漫无目的的单
21、调、重复的动作，常持续几秒至长达几小时。患者可以表现为睡眠发作中可继续原先的动作，但是不能执行新的任务或者回答复杂的问题。突然的无意义的一句话能终止发作，但患者对这段几乎没有记忆。,疾病演变,白天过度睡眠往往是首发症状，紧接着出现猝倒、睡眠瘫痪和睡前幻觉。约2/3的患者猝倒出现在白天嗜睡症状出现后5年，少部分患者则出现在多年以后。睡眠瘫痪和睡前幻觉平均出现在白天过度睡眠后2-7年。发作性睡病是一种致残性的疾病，它影响到生活的每一方面,本病多数持续终生。,分类,睡眠障碍国际分类第二版（ICSD-2）中将发作性睡病分为4种亚型：(1)发作性睡病，伴猝倒症；(2)发作性睡病，不伴猝倒症；(3)发作性
22、睡病，医学状况所致；(4)发作性睡病（待分类）。,诊断标准,1、有嗜睡主诉或突发肌无力；2、几乎每日反复发生白天小睡或进入睡眠，至少3个月；3、情绪诱发的突然双侧姿势性肌张力丧失(cataplexy)；4、伴随特征：睡眠麻痹、睡前幻觉、自动行为、夜间频繁觉醒；5、多导睡眠图（PSG）显示下面1个或多个特征：睡眠潜伏期10min；REM睡眠潜伏期20min；多次睡眠潜伏期试验（MSLT）平均潜伏期5min；出现2次的睡眠始发的REM睡眠；6、HLA分型显示DQBI*0602或DR2阳性；,诊断标准,7、临床症状不能用其它躯体、精神疾病解释；8、可能存在其它睡眠障碍，如PLMD或中枢性睡眠呼吸暂停，但不是症状的主要原因。上述8项中符合第2、3项或符合1、4、5、7项，均可诊断。,谢谢大家！,by 大头医生,
