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1、2023/7/11,1,药物合成设计教学组 向全体学员问好!,2023/7/11,2,药物合成设计,The Design of Drug Synthesis,2023/7/11,3,开课前摸底调查非常希望将来能从事药物合成研究（12%）因高深难学不敢从事药物合成研究（38%）因没有兴趣不想从事药物合成研究（50%）,2001级 2003.12,2023/7/11,4,A,B,你知道如何合成下列两个化合物吗?,2023/7/11,5,药物合成设计最富有挑战性与创新性,挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、经
2、验要丰富、富有创造性。创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新,2023/7/11,6,有机合成设计基础：有机合成反应有机合成反应分为：classical organic reaction（500多个）经典有机合成反应是理论基础special organic reaction 特殊反应靠实践积累 ChemInform Reaction Library 收集105万个反应，常用4000多,2023/7/11,7,学习的目标要求 学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计目标化合物的最佳合成路线,2023/7/11,8,药物合成设计（16学时）,合成
3、设计概论目标分子考察反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计选择性控制合成设计合成路线评价综合练习,2023/7/11,9,第一节 合成设计概论,合成设计的发展史 合成设计主要任务 合成设计的出发点 合成设计关键技术 合成设计四大步骤,2023/7/11,10,合成设计发展史,1828年以前生命力学说严重束缚了人类的化学创造力1828 1917年经典合成时期1917 1972年合成艺术时期1972 以后进入科学设计时期,2023/7/11,11,经典合成时期,1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生
4、命力”学说 开创了人工合成新纪元1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础,2023/7/11,12,1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑,托品经典合成法（20步反应）,2023/7/11,13,1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破,托品三步合成法,合成艺术时期,2023/7/11,14,1951年Robinson设计合成了甾体多环分子,2023/7/11,15,1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12,Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前,*,*,*,*,
5、*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,2023/7/11,16,著名的化学家Woodward说,有机合成是一种艺术,2023/7/11,17,科学设计时期,1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用:各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计,2023/7/11,18,从复杂的化合物推演出四个简单的化学试剂或中间体,2023/7/11,19,有机合成化学设计 合成,天然产物化学分离 提取 鉴定,物理有机化学新理论 新技术,170多年的发展形成了相互促进的三大领域,2023/7/11,20,现阶段有机合成的发展趋势高选择性合成反应 高难
6、度化合物合成高生物活性化合物现阶段有机合成几大新技术手性合成技术仿生合成技术组合化学技术CAD设计技术反向合成分析纵向合成分析,2023/7/11,21,1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素,2023/7/11,22,2000年Schreiber等合成的FK1012基因开关研究,2023/7/11,23,纵向合成分析Diversity-Oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis,Target-oriented Organic Synthesis Retrosynthetic Analysis由目标化合物找出起始化合
7、物 计算机辅助合成设计技术Diversity-oriented Organic Synthesis Forward Synthetic Analysis由基本构件分子衍生出多样化分子 组合化学技术、固相合成技术,2023/7/11,24,Target-oriented organic synthesis Retrosynthetic Rnalysis,Cope rearrangements,2023/7/11,25,Cope rearrangements,2023/7/11,26,Diversity-oriented organic synthesis and Forward Syntheti
8、c Analysis(1),2023/7/11,27,Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(2),2023/7/11,28,Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3a),2023/7/11,29,Diversity-oriented organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3b),2023/7/11,30,Diversity-oriented
9、organic synthesis and Forward Synthetic Analysis(3c),2023/7/11,31,著名的化学家Woodward说,Synthesis must always be carried out by plan，and the synthetic frontiers can be defined only in term of the degree of which the realistic planning is possible utilizing all of the intellectual and physical tools availa
10、ble.,2023/7/11,32,合成设计主要任务,探索合成路线设计的理论与策略 研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段寻找化合物合成的最佳路线,2023/7/11,33,合成设计三种出发点,基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）,2023/7/11,34,利用:结构特征相似性 反应特征可行性,2023/7/11,35,2023/7/11,36,合成设计关键技术,分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选
11、择性的控制,2023/7/11,37,合成设计四大步骤,第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设计）第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控,2023/7/11,38,目标分子考察,结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴,下节讲述内容,2023/7/11,39,第二节 目标分子考察,结构对称
12、性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴,2023/7/11,40,结构对称性分析,对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计),具自反性(reflexivity),2023/7/11,41,对称中心双向合成设计,2023/7/11,42,中心对称,2023/7/11,43,潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反性的两部分,地衣酸,2023/7/11,44,试找出下面两个化合物的自反性合成子,练习题,2023/7/11,45,2023/7/11,46,2)分子转化形成对称性的结构,番荔枝内酯(+)-parvif
13、lorin,2023/7/11,47,重复结构的分析,两个结构相同的单元结构同双硫代十氢萘,开环的表红霉素结构,2023/7/11,48,肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法,特殊的结构类型,2023/7/11,49,优先转化的结构,不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化CX键的切割优先于CC键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割CC键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键,2023/7/11,50,目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后,分子的化学反
14、应性,烯醇醚结构,2023/7/11,51,分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成,过氧桥结构,2023/7/11,52,降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计,过氧桥基团,降解为稳定的酮,2023/7/11,53,2023/7/11,54,条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线,类似物合成借鉴,2023/7/11,55,借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成3-4个环的甾体合成法,仿生物合成借鉴,2023/7/11,56,以目标分子生物合成前体物为原料 设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计,2023/7/11,57,练习题,2023/7/11,58,下节讲述内容,反合成分析反合成分析常用术语一基团切断合成设计,2023/7/11,59,谢 谢,
