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1、国际药品注册,Here comes your footer Page 2,概论,美国的药品注册欧洲药品注册,Here comes your footer Page 3,美国的药品注册,一、美国新药评审导论二、临床前研究三、临床研究申请四、新药评审机构以及临床研究申请（IND）的评审五、新药的临床试验六、新药上市申请（NDA）七、FDA对NDA的评审八、FDA对仿制药品的评审九、FDA对非处方药的评审十、新药的加速上市机制,Here comes your footer Page 4,一、美国新药评审导论,美国新药评审是在FDCA中规定的（任何新药在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及经过审批的
2、）美国的新药申请一般分为三大类型,即创新药物及其制剂的申请(NDA)、仿制药的申请(ANDA)和 OTC(非处方药)的申请新药的申请包括两个步骤,新药研究申请(investigational new drug application,IND)和新药申请(new drug application,NDA),Here comes your footer Page 5,二、临床前研究,按FDA的估计，大约需要4年到8年的时间来得到必要的数据及信息。对大多数NCE（新药物化合物）及大多数临床安全性还没有建立的药品来说，产生这些数据的第一个重要步骤是在动物上进行临床前试验。临床前研究分药理学、毒理学研究
3、，两者组成了药品作用的整体（一）药理学研究第一阶段：药理作用的筛选第二阶段：全面的药理研究药效学研究：量效关系、药品的作用时间、作用机制药动学研究：Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion（二）毒理试验1、急毒试验（LD50）2、长毒试验3、致癌试验4、生殖毒性试验5、致突变试验,Here comes your footer Page 6,二、临床前研究,GLP（药物非临床研究质量管理规范）当申办者开始研究药品的安全性数据时，就必须符合GLP，以保证临床前研究及数据的质量。美国的GLP是在1979年6月20日第一次要求检查是FDA推行GLP的一个
4、非常实际的方法。为保证实验室数据的真实、正确，FDA有两种检查：事前通知的检查和突击检查FDA并不对符合GLP的实验室发证，换而言之，某实验室通过GLP检查并不是永远的。,Here comes your footer Page 7,三、临床研究申请（IND）,（一）IND应包含的内容动物研究的结果以阐述该药用于人体是有理由安全的详细叙述该药的组成、来源、生产工艺详细的临床实验计划书其他相关资料IND既不需要批准、也不需要不批准。如果在30天内FDA不同药品申办者联系，则表明临床实验可以开始。只有当FDA发现该药及所建议的临床研究不安全时才会采取行动，同药品申办者取得联系延迟临床研究。（二）IN
5、D的分类商业用临床研究申请研究用新药研究申请（三）对国外临床试验数据的认可如果国外临床试验有的话以及已经上市的话，这类资料必须包括在IND中。在某些情形下，国外的临床数据可以用于直接支持该药的上市批准。（4个条件）该研究是由合格的、有经验的研究人员所进行的研究人员有足够的设备研究人员保留详细的病历记录及医院记录，并且FDA能够得到这些记录执行“Declaration of Helsinki”，最大程度上保证受试者的利益,Here comes your footer Page 8,四、新药评审机构以及临床研究申请的评审,（一）美国的新药评审机构负责所有新药评审的机构：CDER、CBER，作为新药
6、，主要是CDER 在评审组中有多个不同的评审学科，其中最为重要的是三个独立的评审小组分别对IND、NDA及其它申请进行评审医学或临床学科评审小组、化学学科小组、药理学小组（二）消费者安全官员（Consumer Safety Offices，CSO）FDA对每个IND都指定安排一个CSO，在IND以及以后提交的各种申请的评审中，CSO担负着药品申办者同FDA联络工作,Here comes your footer Page 9,（三）FDA对IND的评审1、IND的初步处理2、具体学科评审小组评审3、将评审结果通知药品申办者4、撤销已开始的临床试验IND中包含的信息是不真实的；该药已被证实在人体上
7、使用是不安全的；,Here comes your footer Page 10,五、新药的临床实验,临床试验是药品上市的最终试验，通过它来检测该药的安全、有效性。但在这些研究中考虑的首要问题就是受试者的安全性（一）临床实验过程中涉及的多方人员1、药品申办者2、FDA的监督人员3、临床研究机构的研究者4、监视员5、临床研究机构的伦理委员会（IRB）IRB会对临床研究计划书进行评审，其主要目的是为了保障受试者的权益6、临床受试者,Here comes your footer Page 11,五、新药的临床实验,（二）临床试验I期临床在小范围内展开，此阶段主要考察该药的安全性问题，它包括决定该药的药
8、理作用、耐药剂量、毒性、ADME、药效学对于I期临床的受试者的选择，理想的选择是能够短期住院的健康成年男性，以便观察。同样较为理想的是医院的员工以及学生，因为对他们容易进行检测II期临床1、继续研究该药的安全性，并首次正式研究该药的有效性2、因考虑到短期的副作用，受试者还是较少，一般为100200例3、观察程度不需要像I期那样连续不断的观察，只需要符合相应的活动4、受试者不同：选择患有该药预设疾病的患者5、研究者应为该药所治疾病所在领域有专长的医生6、对照研究III期临床受试药在很多病人中进行，从几百到几千不等。进行III期临床试验的目的是为了进一步收集该药安全性、有效性的数据以评价该药的利弊
9、关系以及给制定药品使用说明提供足够的数据,Here comes your footer Page 12,五、新药的临床实验,（三）关键临床研究在III期临床研究中得到的数据包括在不同医院、诊所、或临床计划书规定的其他地方所进行的对照及非对照试验而产生的数据。但FDA最为关注并以此作为批准NDA的一些数据是在联邦法规中称为“充分的对照研究”中得出的数据，这些研究也称为临床关键研究1、对照研究 2、盲法设计 3、随机 4、有足够的试验人群（四）临床试验的提前终止1、发现严重的毒副作用2、同现存的药品相比缺乏明显的效果3、尽管有明显的疗效，但危险也很大，并且疗效不足于超过危险4、有明显的数据证明该药
10、是安全、有效的,Here comes your footer Page 13,五、新药的临床实验,（五）GCP（药品临床试验质量管理规范）制定GCP的主要内容有二个：制定确保临床试验数据质量、完整的程序；尽可能保护受试者的权益。GCP从本质上说就是规定了临床试验各方的职责1、伦理委员会（IRB）一个临床研究计划要获得IRB的批准就必须符合以下标准（1）受试人风险最小化（2）受试人的风险必须与预期的收益效果相符合（3）受试人的筛选必须公平（4）知情同意书必须是受试人自己签署或合法的授权委托人代签（5）知情同意书必须采用书面形式（6）试验方案必须包括对于数据的监测规定以确保受试人的安全（7）必要时
11、，试验方案应有规定保护受试人的隐私和保护数据的机密性2、知情同意书（GCP规定受试者在参与试验之前必须被通知一下一些信息：）（1）所进行研究的描述（2）任何合理预见的危险或不适（3）任何合理预见能获得的好处（4）如果发生对受试者不利状况，可选用的合适程序（5）有关受试者记录的保密程度，并批准FDA能够检查这些记录（6）一旦伤害出现，是否有任何补偿以及医学治疗以及联系方式（7）说明该研究为自愿，拒绝、停止参与临床研究不会受到相应的惩罚，或失去本应有的好处,Here comes your footer Page 14,六、新药上市申请（NDA）,所有的新药要在美国上市必须经过新药评审过程，为了获得
12、批准，在NDA中包含的数据必须能够使FDA评审员对以下几点做出决定：1、是否该药在预定用途上是安全、有效的，以及使用该药后的效益超过了风险2、所建议的标签是否合适3、是否在生产中使用的方法、质控措施足以保证该药性质、浓度、质量、纯度NDA的内容格式要求在CTD中有规定,Here comes your footer Page 15,七、FDA对NDA的评审,在许多方面，NDA的评审同IND的评审有点类似，一般他们两个在同一个评审组评审；评审他们的人员也是相同的。然而，至少有两点明显的区别：NDA更为复杂（耗时！）NDA的法律意义较IND的法律意义更加重要（无数的患者！）,Here comes y
13、our footer Page 16,NDA Review Process,（一）NDA的分配（60天）（二）NDA在药品评审小组 的评审（三）达成批准决定（四）FDA的Action Letters（180天）批准信 可被批准信 拒绝信,Here comes your footer Page 17,八、FDA对仿制药品的评审,药品申办者为获得FDA对仿制药品的上市批准可向FDA递交简明新药申请（ANDA）负责评审ANDA的是FDA的药品评价研究中心下设的仿制药品办公室(OGD)仿制药品申请被冠以“简化”是因为一般不要求提交证明安全性和有效性的临床前研究和临床试验的数据简化新药申请的评审重点是生
14、物等效性审查，化学微生物审查和标签审查,Here comes your footer Page 18,Generic Drug Review Process,Here comes your footer Page 19,九、FDA对非处方药的评审,对每类非处方药，FDA都制定了一个专论，凡符合专论的药品，可以直接作为非处方药上市而不必得到FDA的批准。但如不符合专论，则必须单独经过新药申请评审过程，但这一过程主要用于新的活性成分第一次作为非处方药的情况FDA对非处方药的评审主要由FDA药品评价研究中心下设的第五评审小组负责,Here comes your footer Page 20,OTC
15、Drug Review Process,Here comes your footer Page 21,十、新药的加速上市机制,（一）新药的加速审批（1）允许局外评审（2）扩大顾问委员会的作用（3）扩大伦理委员会的职能（4）对有效性标准的弹性解释（5）对国外所批准新药的认可（二）治疗IND根据这个程序，在新药正式批准上市之前，患有严重疾病的患者就能获得该新药。只要该药符合以下标准该药确是治疗严重疾病的对所治的疾病目前没有相应的可选疗法已经初步证明该药对某些患者是有益处的临床研究应继续进行验证是否该药确有其效（三）Parallel Track此程序将尽早获得试验新药扩大到Aids及其它HIV相关的
16、疾病,Here comes your footer Page 22,欧洲药品注册,一、欧盟药品上市的变革二、集中程序三、非集中程序四、快速上市机制,Here comes your footer Page 23,一、欧盟药品上市的变革,多国药品评审程序药品经一国获得批准，自然也获得其余成员国的认可旨在减少欧共体成员国内部重复的药品审批工作，加快新药上市进程，统一药品质量标准未能达到预期结果，欧共体各成员国不愿意承认别国的新药审批结果协商药品评审程序主要针对生物技术或其它高技术产品CPMP主要起协调作用，由药品申请人指定的一国对申请进行评审，所有其它成员国被邀请来参与评审，发表他们各自的意见，由C
17、PMP做出最终意见,Here comes your footer Page 24,二、集中程序,（一）集中审批程序（Centralized Procedure）药品的集中审批程序是药品在欧盟各国都能获得上市的重要注册审批程序之一负责集中审批的机构是EMEA集中审批程序是药品迅速在欧洲上市销售的最有效率、最快捷的途径通过欧盟集中审批程序获得的药品上市许可，可以在任何一个成员国的市场上自由流通、销售但是如果药品经由集中审批程序而不被批准，那么，该产品将很难通过其他审批程序获得上市许可，并且现有的已经获得的成员国上市许可或通过多国认可程序获得的一系列上市许可都有可能受到负面影响。,Here come
18、s your footer Page 25,二、集中程序,1、集中程序审批药品的类别（1）生物制品（强制）（2）新药（自愿）2、集中审批程序的过程集中审批的具体程序分为两个阶段（1）申报资料的审评阶段，大约一年时间（210天）（2）审评结论形成阶段，90天左右经集中审批程序获得上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期满前3个月递交到EMEA，但有效期总时间不能超过10年,Here comes your footer Page 26,二、集中程序,（二）集中程序的特殊形式欧共体裁决程序欧共体裁决审评程序是指当一个药品通过互认可程序审批可能会给公众健康带来风险，换而言之，即在成员国对某个
19、药品上市许可的申请是否批准不能形成统一的审评结论时，可以将这个有争议的案例委托给欧共体进行裁决该审批程序由欧共体CHMP组织对申请的药品重新进行科学审评后，形成一个对有关成员国有约束力的决议,Here comes your footer Page 27,三、非集中程序,非集中程序（Decentralized Procedure）是指药品首先在一个国家上市后再转向其他国家（一）成员国审批程序（Independent National Procedure，INP）药品的成员国审批程序是指欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行独立审判的过程，其适用范围是除了必须通过集中审批程序之外的那些药品（二）互
20、认可程序（Mutual Recognized Procedure，MRP）它是以成员国审判程序为基础的，其审批过程分别在成员国各自的药品审评部门进行。和成员国审批程序不同的是，一旦一个药品是经互认可程序进行审批且已经在第一个成员国获得批准，那么，互认可程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要给予上市许可的批准，除非有充分的理由怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害在运用相互认可程序时，有下列两种情况：当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可证之后，就可以采用药品的互认可程序申请在其它成员国上市。审批时间大约为90天医药产品从未
21、在欧盟各国获得上市许可，首次申请时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其它一个或多个成员国提出相互认可的申请。审批时间大约为300天互认可程序主要适用于常用药品，其基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致,Here comes your footer Page 28,四、快速上市机制,欧盟的No726/2004指令提供了一个“加速审评程序”，目的在于使一些对公众或动物健康有较大益处的人用和兽用医药产品在最短的时间内获得上市。如果EMEA的审评委员会同意以此程序接受申请，委员会提出意见的期限将从自收到有效申请起的210天减少到150天,Here comes your footer Page 29,Thank You,
