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1、基因突变与基因病,遗传物质的结构改变而引起的遗传信息改变，均可称为突变。,在复制过程中发生的DNA突变称为DNA损伤(DNA damage)。,从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变。,一、突变的意义,（一）突变是进化、分化的分子基础（二）突变导致基因型改变（三）突变导致死亡（四）突变是某些疾病的发病基础,二、引发突变的因素,物理因素 紫外线(ultra violet,UV)、各种辐射,化学因素,三、突变的分子改变类型,错配(mismatch)缺失(deletion)插入(insertion)重排(rearrangement),DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutatio
2、n)。,（一）错配,镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)亚基,正常成人血红蛋白Hb(HbA)亚基,（二）缺失、插入和框移,缺失：一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。,插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。,框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。,缺失或插入都可导致框移突变。,缺失引起框移突变,（三）重排,DNA分子内较大片段的交换，称为重组或重排。,由基因重排引起的两种地中海贫血基因型,无义突变 碱基核苷酸的改变不会改变氨基酸种类，因此蛋白质的氨基酸序列没有改变，蛋白质的性质和功能不会改变。,四、DNA损伤的修复,修复(repair
3、ing)是对已发生分子改变的补偿措施，使其回复为原有的天然状态。,光修复(light repairing)切除修复(excision repairing)重组修复(recombination repairing)SOS修复,修复的主要类型,（一）光修复,光修复酶(photolyase),UV,（二）切除修复,是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-pol和连接酶完成。,（三）重组修复,（四）SOS修复,当DNA损伤广泛难以继续复制时，由此而诱发出一系列复杂的反应。在E.coli，各种与修复有关的基因，组成一个称为调节子(regulon)的网络式调控系统。这种修复特异性低，对碱基的识别、选
4、择能力差。通过SOS修复，复制如能继续，细胞是可存活的。然而DNA保留的错误较多，导致较广泛、长期的突变。,人类到底有多少病是遗传病、基因病呢？,染色体遗传病,染色体数目异常或结构异常而引起的疾病。染色体病患者在发育过程中常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产和不育的主要原因。染色体病分为常染色体病和性染色体病，其特征：染色体患者均有生长、智力和性发育落后的表现；大多染色体病散发、无家族史。目前染色体病无好的治疗方法，主要通过遗传咨询和产前诊断来加以预防。,（一）数目异常的遗传病人类女性细胞中含有22对常染色体和1对性染色体，表现为46，XX。人类男性细胞中含有22对常染色体和1对性染色体
5、，表现为46，XY。染色体数目发生异常，会导致遗传病。,（二）染色体结构突变缺失染色体的一个臂发生了断裂，一个或多个基因丢失，在染色体发生配对时，会拱起形成缺失圈。重复基因增加了拷贝数，使染色体多了一些额外的染色体片段，重复可在同一个染色体，也可在不同染色体上。在染色体发生配对时，也会拱起，但遗传影响较小。易位非同源染色体间交换了部分片段，产生相互易位。倒位染色体在断裂的某一片段倒转了位置又重新愈合。,性染色体数目异常遗传病：Turner综合症，又名先天性卵巢发育不全综合症核型45，X，比正常女性少一条性染色体，一般出生率和成活率较低。特征：特像女性，智力正常，身材矮小，没有卵巢，性器官发育不
6、全，终身不孕，寿命不长。原因：双亲之一在性细胞形成过程中，发生性染色体不分离，致使性细胞中发生性染色体丢失，少给下一代一条“X”染色体，其中75是由于父方精子的性染色体丢失引起。,Klinefelter综合症，又称精小管发育不良、原发小睾丸症核型47，XXY，发病率较高，婴儿发生率为 1.42.9。特征：外貌像男性，身材高大，四肢长，乳房女性化，睾丸小，无精子，无生殖能力，智能低下。原因：父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离。,XYY综合症，又称“超雄”核型47，XYY发病率1/1000。特征：身材特别高大，智力较差，雄性激素分泌较高，多数有性格和行为异常，性格暴躁，易发生攻击
7、行为，患者大都有生育能力，子女大都正常。XXX女性综合症，又称“超雌”核型47，XXX，女性常见的染色体异常，发病率1/1000。特征：大体与正常女性相同，有正常的生育力，第二性征多数正常，少数表现早期卵巢功能减退。,性染色体结构异常遗传病：脆性X综合症，又称“多动症”一种X连锁智力低下遗传病，男女均可发病，是一种极为常见的遗传性疾病，发病率仅次21三体综合症。特征：“多动症”加“智力低下”是该病的典型特征，发育快，方形脸，脾气暴躁，语言障碍，“三大一空”：大耳朵、大睾丸、大阴茎、智力差。原因：由于X染色体脆性部位容易发生断裂，导致缺失和无着丝粒断片。,1999年，Watson在哈佛基因组中心
8、揭幕仪式上致辞，听众人山人海。他要求女学生应该检查她们的“脆X”基因，因为这些基因会遗传给 儿子，会场上掌声雷动。,常染色体数目异常遗传病：21三体综合症，又称Down综合症，“先天愚型”核型47，XY，21或47，XX，21，多一条21号染色体，是一种发现最早、最常见也是最重要的小儿染色体异常病，母亲生育年龄越大，发病率越高。特征：智力低下，发育迟缓，口常半张，舌伸出口，流涎，鼻梁扁平，眼小且外侧突起，患者终生不能工作，生活难以自理。原因：在减数分裂时父母的同源染色体不分离，给了后代2条21号染色体。,常染色体结构异常遗传病：猫叫综合症第5号染色体短臂缺失一半。特征：头小，脸圆，面部有机警表
9、情，眼裂外侧下倾，眼间距宽，哭声像猫叫，患者50患有先天性心脏病。,基因病,DNA序列中任意一个核苷酸的改变就有可能会导致一种氨基酸的编码顺序的改变，以及蛋白质功能的障碍，从而可能导致潜在的致命性遗传病的产生。突变可以是显性遗传，也可以是隐性遗传。基因病有单基因病和多基因病，由于发生在分子水平，又称分子病。,单基因病,单基因病是由单一基因突变而引起的疾病，遗传方式符合孟德尔遗传定律。根据致病基因所在染色体（常染色体或性染色体）的不同，以及该基因的性质（显性或隐性）不同分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Y伴性遗传等。,镰形红细胞贫血 特征：没有其他一些症状，
10、常伴有贫血和轻度黄疸,可能没有其他症状。剧烈活动、爬山、高空飞行而没有足够氧气。原因：由于人体血红蛋白Hb(HbA)亚基的基因序列中T A，使编码的谷氨酸 缬氨酸，造成红细胞形态改变而发生的。10的非洲人易患这种遗传病。,常染色体显性遗传病：致病基因位于第122号的任意染色体上，遗传方式是显性。男女发病几率相等，无性别差异。有家族史，患者双亲之一为常染色体遗传病，一般后代发病率为50。双亲无病，子女不会患常染色体病。,马凡氏综合症，又名“蜘蛛指（趾）综合症”先天性结缔组织病，大多显性遗传，有家族史。特征：身材细高个，四肢远端细长，如蜘蛛样指（趾），肌肉不发达，皮下脂肪少，伴有心血管病，如动脉瘤
11、，易发生动脉瘤大破裂，最常见患者死于心血管并发症，不能从事运动剧烈的工作，如运动员等。原因：15号染色体发生基因点突变G C，使精氨酸变为脯氨酸。病例：美国总统林肯，美国排球队队员海曼，四川排球运动员朱刚、杨怀清，小提琴家帕格尼尼,多囊肾肾组织内充满液体，肾体积增大，分为婴儿型和成年型；显性遗传，有家族史。特征：腰疼、蛋白尿、血尿、高血压、肾盂肾炎等，患者多死于“肾衰竭”或“尿毒症”，25岁后出现症状。原因：16号和4号染色体上有多囊肾基因，说明致病基因不止一个。,短指（趾）症手（足）部骨骼畸形，手指（趾）变短；显性遗传，有家族史。特征：多为多指（趾）或并指（趾），短指（趾）和少指（趾）节少见
12、。原因：基因定位一直未清楚，2001年由我国科学家首次研究出短指（趾）症致病基因在2号染色体上发生突变，这是中国人第一例独立完成的基因系统研究工作。,常染色体隐性遗传病：致病基因位于第122号的任意染色体上，遗传方式是隐性,在杂合状态不表现相应性状，只有基因是纯合子时，才表现遗传病。双亲表型一般正常，但为致病基因的携带者；男女发病几率相等，家族中一般不会出现代代有患者，为散发型，后代发病几率25，表型正常者75，但携带者50，近亲婚配的患病几率明显增高。,白化病，又称“羊白头”发病几率1/100001/12000 特征：皮肤、毛发、体毛、眉毛均呈白色或白里带黄，皮肤不会变黑，眼睛瞳孔、虹膜呈粉
13、红色，对光线敏感，畏光。原因：体内11号染色体上编码酪氨酸酶的基因突变，不能产生酪氨酸酶，不能催化酪氨酸形成黑色素。,苯丙酮尿症，又称“白痴”特征：婴儿长到34月，其尿液、汗液中有一种腐臭味，智力低下，毛发变黄，皮肤白嫩，容易烦躁，貌似猿猴。原因：12号染色体上编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变，导致先天性苯丙氨酸羟化酶缺乏，不能将苯丙氨酸转变成黑色素，而转变成苯丙酮酸。,半乳糖血症婴儿不能吃母乳和其他乳制品 特征：婴儿出生正常，但进奶后出现呕吐、腹泻、黄疸、肝脾肿大，肝功能异常，白内障、智力低下。原因：9号染色体上编码磷酸半乳糖尿苷转移酶的基因突变，磷酸半乳糖尿苷转移酶先天缺乏，不能将母乳和乳
14、制品中的乳糖分解成为葡萄糖和半乳糖。,垂体性侏儒症小矮人 特征：多见于男孩，出生正常，1、2岁后发育减慢，3、4岁停止发育，但智力正常，到青春期仍无男女性征，身材矮小，面容幼稚，声音如童音。原因：编码腺垂体生长激素的基因突变，体内缺乏腺垂体生长激素，不能促进机体生长。,血红蛋白病分为异常血红蛋白病和地中海贫血，在我国发病率为0.240.33，主要在云南、贵州、广东、广西。特征：是红细胞中具有重要功能的蛋白质，在体内携带氧和二氧化碳，血红蛋白结构异常，会影响血红蛋白的功能。原因：珠蛋白基因突变和缺陷，使血红蛋白珠蛋白肽链结构异常，不能形成正常的血红蛋白分子。亚洲人易患-地中海贫血和-地中海贫血。
15、,性连锁遗传病,X连锁显性遗传病：致病基因主要位于X染色体上，显性，遵循摩尔根的基因连锁定律，因此只要有一个致病的X，即可发病。女性患者既可将致病基因传给儿子，也可传给女儿；男性患者只会传给女儿。女性患者病情较轻，而男性患者发病较重。目前病种较少，如：抗维生素D佝偻病，躁狂抑郁症等。,X连锁隐性遗传病：致病基因主要位于X染色体上，隐性遗传，遵循摩尔根的基因连锁定律，患者双亲一般无病。女性在只有一个X连锁隐性致病基因的情况下，是携带者（XAXa)，只有在纯隐性（XaXa）状态下才患病；而男性只要X染色体有致病基因，即发病，因此男性患者高于女性。家族中存在不连续、隔代遗传现象。,血友病遗传性出血性
16、疾病 特征：凝血时间长，轻微外伤即出血不止，皮下出血会形成皮下血肿，颅内出血会造成死亡。原因：凝血因子基因突变，造成先天缺乏凝血因子而导致机体凝血机制障碍。著名病例：英国维多利亚女王本人是血友病携带者，生有9个孩子，其中2个女儿是血友病携带者、3个儿子是血友病患者，这两个女儿远嫁他国王室，其后代出现多个血友病王子死亡，灾难波及英国、俄国、德国和西班牙四个国家的皇族，引起王室恐慌，在当时称为“皇室病”。,1884年，维多利亚女王同她的17位后代合影。照片中站在女王身后右方为普鲁士的艾琳王妃，左方为俄罗斯亚历山德拉皇后，她们与女王同样在照片上被标出“”号以表示为血友病基因携带者。,红绿色盲先天性色
17、觉障碍性疾病。特征：不能区分红色和绿色，有该病的患者不能从事驾驶员和交警的工作。原因：X染色体上决定红绿色的基因发生突变。,杜氏肌营养不良症，又称“DMD”一种骨骼肌系统疾病。特征：肌肉萎缩，出现肌无力，步行易摔跤，渐渐不能行走，卧床不起，并出现心、肺功能不全，大多在20岁前死亡。原因：妈妈的一条X染色体上的DMD基因发生突变。,葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症（G6PD）特征：食用蚕豆或接触蚕豆花粉后容易发生溶血性贫血。女性一般不会出现症状，男性患者会因吃蚕豆引起红细胞崩解而造成贫血。原因：该病患者均缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶，该酶基因在X染色体上发生突变。但尚未弄清为什么食用蚕豆容易溶血。G6PD缺乏
18、症在中东一带比较普遍，尤以沙特阿拉伯最为常见。,多基因病,是指两个或两个以上的基因共同作用才能发生的遗传病。不遵循遗传定律。有家族聚集倾向，但无明显的遗传方式。随血缘关系的远离，患者亲属发病几率迅速下降；但近亲婚配，子女患病风险增高，但不如单基因病遗传显著。畸形越重，风险越大。多基因病与环境影响有一定关系。心脏病、肿瘤、心血管疾病、老年痴呆、高血压、哮喘、关节炎、精神分裂症、银屑病、白癜风、肥胖、糖尿病等都属于多基因遗传病。,唇腭裂，又称“兔唇”特征：先天性出生缺陷，口与鼻之间的“开口”，像一道裂缝，影响美观，智力正常。原因：多方面，是遗传与环境相互作用的结果，药物、饮食会起作用，可通过手术治
19、疗。已经生下一个唇裂患儿的父母有4的概率再次生下此种患儿。患有唇裂的父母生下唇裂患儿的概率也为4，再次生下此种患儿的风险为10。,高血压 遗传因素在原发性高血压的发病中起重要作用，但高血压是遗传因素与环境因素综合作用的结果。糖尿病 是多因素共同作用的结果，是有环境因子参与的多基因遗传病。糖尿病遗传的是对糖尿病的易感性，糖尿病易感者在紧张的环境中、体力消耗减少、肥胖更易发病。美国的利马印地安人是世界上患糖尿病风险最高的人群。,肿瘤：是细胞增殖失控而导致大量细胞集合所形成的肿块。肿瘤的发生发展是一个极为复杂的生物学过程，它是细胞遗传物质异常的结果，也是机体内环境中的各种因子基因表达的结果，同时又受
20、到外界环境的影响。有些肿瘤遗传多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传和伴性遗传，这种肿瘤往往发生于多个组织和器官。有些肿瘤存在地区和种族差异，如在新加坡、马来西亚易患鼻咽癌，日本妇女易患乳腺癌，黑人很少患皮肤癌、骨癌、睾丸癌。,肿瘤染色体异常 几乎所有的肿瘤细胞都存在染色体异常，这是癌细胞的显著特征之一。常表现为肿瘤细胞的染色体数目异常和结构异常两方面。如：慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤、睾丸癌。,肿瘤“癌基因”物理、化学、生物等致癌物可引起DNA损伤而突变。20世纪肿瘤研究热点是“癌基因”和“抑癌基因”，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因和生长因子三者的关系密切相关。癌基因是一类影响正常细胞生长发育的基因，在正常情况下，称为原癌基因，细胞癌基因，处于静止或低表达的状态，对维持细胞正常功能具有重要作用。当受到致癌因素作用时，癌基因被活化，发生异常，表达过量，成为癌基因，导致细胞癌变，失控增长，最终转化为恶性肿瘤。,肿瘤“抑癌基因”抑癌基因又称为抗癌基因、肿瘤抑制基因，是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。此类基因突变、缺失或失活，会引起细胞恶性转化，导致肿瘤。肿瘤的发生可能是癌基因激活和抑癌基因失活共同作用的结果。,
