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1、第九章 基团保护在药物合成中的应用,学习目标：了解基团保护的含义、方法及其应用，理想保护基的要求；掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保护法特点、脱保护方法及其应用；掌握氨基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护方法及其应用；掌握羧酸的OH键和硫醇的SH键的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护方法及其应用；掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护法的特点、脱保护的方法及其应用。,4学时,一、基团保护含义二、保护基的要求理想保护基的要求：引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；保护基不带有或不引入手性中心；保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基的引入及脱去，收率是定量的；脱保护后，保护基部分与产物容
2、易分离。,第一节 醇、酚羟基的保护,一、醚类衍生物1.甲醚 应用：硫酸二甲酯、浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂加速反应。脱甲基方法：酸解（如Lewis酸2.叔丁基醚常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼磷酸络合物。,3.苄醚,用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基,4烯丙醚,烯丙醚可用醇与烯丙基溴在碱催化下制备。在中等酸性及碱性条件下是稳定的,5三甲基硅烷醚,优点：引入及脱去的条件均非常缓和。方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。保护剂：三甲基硅烷、二甲基异丙基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基、三苄基硅烷基等。,二、羧酸酯衍生物,1
3、.甲酸酯 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地脱除。甲酰化的方法，可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过氯酸；甲酸/醋酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及DMF和苯甲酰氯的加成物等法制备。脱甲酰基则可用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱性试剂,2乙酸酯,保护方法：用醋酐、乙酰氯、醋酸乙酯、醋酸五氟苯酯等试剂进行酰化。在应用醋酐或酰氯时，用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复合物来催化。脱保护,2.苯甲酸酯及其衍生物,苯甲酸酯衍生物的制备可采用酰氯、酸酐以及某些活性酯和酰胺等方法。在多羟基化合物中苯甲酰化比乙酰化更具有选择性。伯醇和e-键醇的羟基优先被保护，但若以Bu2O2及
4、Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转；在相转移催化剂存在下，采用不同的溶剂也可以进行选择性苯甲酰化。苯甲酸酯的水解活性比乙酸酯低，苯甲酸酯的分解一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOH、Et3N、KOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除苯甲酰基。利用o-二溴甲基苯甲酰氯与核苷羟基生成的酯在接近中性的条件下水解，Ag+、吗啉和微量碱可催化这一反应。水解时二溴甲基在Ag+的帮助下转化为甲酰基，苯甲酸酯在邻位甲酰基参与下很容易水解。,三、缩醛和缩酮衍生物,1环缩醛（酮）衍生物保护基：异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，甲基及亚乙基基缩醛。护基的引入是将二醇与相应的羰基化合
5、物在酸性催化剂存在下进行反应。,1环缩醛（酮）衍生物,亚乙基缩醛 亚乙基缩醛保护基广泛应用于糖化学中。苯亚甲基缩醛 苯亚甲基保护广泛用于糖及甘油酯化学。异亚丙基缩酮 环状异亚丙基缩酮作为二醇的保护基比其它缩醛及缩酮用得广泛。2环状原甲酸酯衍生物在寡核苷酸的合成研究中，要求找到另一种二醇的保护基，它应比异亚丙基基更容易在酸性中水解，结果发现甲氧及乙氧次甲基能符合这一要求。,3环状碳酸酯衍生物,环状碳酸酯保护基广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学方面。环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定,第二节 氨基的保护,一、形成NC键保护1酰基衍生物方法：将氨基酰化转变成酰胺。稳定性次序为：苯甲酰基乙酰基甲酰
6、基单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基保护氨基。,1酰基衍生物,邻苯二甲酰基及其他二酰基 非常稳定的邻苯二甲酰亚胺五员环衍生物是保护伯胺的好方法，可将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150200加热制备。,2氨基甲酸酯类衍生物,苄氧羰酰基 通常氨基甲酸酯由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备。脱除苄氧羰基多采用Pd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解,2氨基甲酸酯类衍生物,叔丁氧羰酰基 用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯，该酯对氢解、钠在液氨中、碱分解、肼解条件是稳定的，没有明显的消旋化。其分解多在酸性条件下进行。如HC
7、lEtOAc、CF3COOHPhSH、HBrHOA或10%H2SO4等。,3烃基衍生物,保护氨基的基团：苄基及苯甲基苄基 用胺与氯化苄在碱存在下，制备胺的单及双苄基衍生物。双苄基衍物可以选择催化氢化氢解为单苄基衍生物，进一步催化氢化或钠/液氨还原，可将苄基脱去。三苯甲基 三苯甲基的主要优点是易于在缓和条件下脱去。在多肽合成中，三苯甲基可用于保护氨基酸的氨基，应用于青霉素的合成中。由于位阻大，不仅屏障了氨基，也有利于形成内酰胺小环。,例如青霉素V的合成。,二、质子化及螯合作用,1.质子化作用理论上氨基保护最简单的办法，就是将胺完全质子化，用去氮原子上的未共用电子对，以削弱其亲核性能。实际上，在强
8、酸性条件下进行的合成反应很少，所以此法只适用于保护氨基以防止氧化。,2.螯合作用,另一个类似但更有效的保护方法是使氮上的未共用电子对形成螯合，如在及氨基酸中形成稳定的过渡金属络合物。这样酪氨酸的铜络合物与苯甲酰氯反应时，生成苯甲酸酯而不发生氮原子上的苯甲酰化。,第三节 羧酸的OH键及硫醇的SH键的保护,羧酸分子-OH中的氢常用酯的形式来保护。巯基保护主要有硫醚、硫缩醛及硫醇酯三类。一、羧酸衍生物1.取代乙酯取代乙酯是使乙酯的乙基上增加取代基后，使酯基易发生烷氧键断裂，乙基以烯的形式消除。取代乙基有：,-三氯乙基，甲硫乙基，对硝基苯硫乙基和对甲苯磺酰乙基等。制备可用羧酸与醇直接酯化法。,-三氯乙
9、酯和对甲苯磺酰乙酯还可用羧酸与相应的醇在DCC存在下直接缩合得到。,取代乙酯的制备,-三氯乙酯用锌/醋酸在0下脱去。,2.叔丁酯,叔丁酯是由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下或羧酸与异丁烯在硫酸催化下来制备.他们对氢解稳定.在通常情况下，对氨解和碱催化水解也稳定.叔丁酯保护基可用于某些不适宜用碱皂化脱除保护基的化合物。苄基在芳香环或次甲基上取代可以改变其对酸的敏感性.在苄基上连有给电子基时，能促进苄酯的酸催化烷氧键断裂，而连吸电子基时则增加酯对酸水解的稳定性.,二、硫醇衍生物,1.硫醚 是硫醇保护基常见的保护基有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚通常用亲核性取代反应来制备制备方法:在碱催化下，
10、将硫醇转变为亲核性更强的硫醇盐离子，再与试剂反应。或将醇、烯、卤代物在酸催化下，生成碳正离子，然后再与硫醇反应。,2.半硫缩醛、硫缩醛及其有关衍生物,半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在酸或碱催化下制备。不足之处在于引入此保护基后，形成了一个新的手性中心，生成非对映异构体的混合物。半硫缩醛衍生物比S-三苯甲醚衍生物易水解。S-四氢吡喃基可用溴化氢/三氟醋酸脱除保护。,第四节 醛酮羰基的保护,一、缩醛和缩酮衍生物1.二甲基和二乙基衍生物羰基化合物的二烃基衍生物制备：醇在酸性离子交换树脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮如2,2-二甲氧基丙烷在酸催化下。但这此些反应只适合于
11、醛及位阻小的酮以制备相应的缩醛和缩酮。,2.环缩醛和环缩酮,二醇可用环缩醛（酮）来保护其制备方法与前述二烷基缩醛和缩酮相似。可将羰基化合物与乙二醇在酸性催化剂存在下，用恒沸蒸馏脱水法；也可用原甲酸酯或低沸点酮缩酮交换法来制备。催化剂可用芳香磺酸，但当羰基化合物中具有敏感基团时，可采用吡啶盐酸盐。对于活泼的酮可以用丙二酸或己二酸催化。除乙二醇外，其他二醇如1,3-丙二醇，2,2-二甲基-1,3-丙二醇也能生成环状缩醛或缩酮。,二、半硫和硫代缩醛（酮）,1.半硫缩酮半硫缩酮可由2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成（缩醛的应用很少）。可在缓和催化剂存在下，用无水硫酸钠为脱水剂，在室温下制得。也可以采用三氟
12、化硼/醋酸进行恒沸脱水制备.,2硫缩醛和硫缩酮,硫缩醛（酮）可用羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或Lewis酸（BF3/HOAc；ZnCl2/diox）催化下制得。硫缩酮对绝大多数碱性或中性反应条件是稳定的硫缩酮（醛）用Raney镍氢解还原成相应的烃基 用酸断裂硫缩醛（酮）结果常常不令人满意。可在不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理。也可以采用氯化硫酰在湿硅胶存在下，室温氧化脱去保护，可以得定量收率的酮。,三、烯醇和烯胺衍生物,1.烯醚和硫代烯醚 2烯胺,新技术 超声波用于有机合成,超声波作为一种新的能量形式用于有机合成，具有方便、迅速、有效和安全等优点。超声波在有机合成中的应用很广,习 题,1在什么情况下需要进行基团的保护，基团保护的含义是什么？对理想保护基的基本要求有哪些？2.常用的醇、酚羟基的保护方法有哪些？举23例说明其应用。3.常用的氨基的保护方法有哪些？举例说明其应用。4.常用的羧酸的OH键和硫醇的SH键的保护方法有哪些？举例说明其应用。5.常用的醛、酮羰基的保护方法有哪些？各大类举一例说明其应用。,
