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1、1,中国药典2010年版一部 中成药标准介绍,2,2010年版中国药典中成药标准 增修订主要内容,一.2010年版药典中成药标准制定的基本原则、总体目标及技术要求二.2010年版药典中成药品种和项目收载的总体情况三.2010年版药典中成药增修订的内容四.2010年版药典中成药增修订的特点,3,一.2010年版中国药典中成药标准制定的基本原则、总体目标及技术要求,基本原则坚持“科学、实用、规范”、质量可控性和标准先进性的原则,4,总体目标,建立符合中医药特点的质量标准体系逐步由单一指标性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综合检测过渡，向多成分及指纹或特征图谱整体质量控制模式转化增加和完善中
2、药安全性检测方法增强检测方法的专属性建立科学合理的控制指标,5,技术要求,中药成分复杂，应根据所含成分的化学性质选择适宜的专属性方法。对于不宜达到专属性要求的一般理化鉴别、荧光鉴别及光谱鉴别，一般不宜采用。检查项主要包括安全性、有效性、均一性与纯度要求四个方面，应根据中药制剂的具体情况，研究建立合理的检查项目。,6,应选择专属性成分、活性成分作为含量测定的指标 避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分或水解产物作为测定指标。当单一成分不能反映该药的整体活性时，应采用多成分或多组分的检测方法。明确中药各种含量测定方法测定结果的精密度要求以及方法学验证各项试验结果的精密度要求 选用的分析方法应
3、符合中药质量标准分析方法验证指导原则。对中药质量标准的研究及检验操作规程将起到重要的指导作用。,7,含量测定结果的精密度要求,8,中药指纹图谱分析方法的建立应能体现中药的整体特征 在满足表征中药化学成分群整体性质的前提下，要求有较好的重现性。明确了指纹图谱认证、方法验证、数据处理及计算分析的依据和方法。提出药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材 除规定使用天然麝香、天然牛黄的特殊品种外，其他使用麝香、牛黄的品种均改为“人工麝香”或“人工牛黄”；属于濒危物种或商品匮乏的药材，若需减去或替换应按相关要求进行并按药品注册管理办法申报，经批准后方可列入中国药典。,9,药典分列的品种或易混淆品种应注意
4、核对和明确所用药材品种不同剂型的系列品种处方药材基源应一致含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况综合确定 原粉入药的转移率原则上要求在90%以上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限。,10,注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善 加强对重金属及有害元素、毒性成分、残留溶剂、真菌毒素及生物安全等检测。注重绿色环保要求 尽量采用毒害小、污染少的试剂、试药，避免使用苯等毒性大的溶剂；并尽量采用中国药典附录中已收载的试剂与试液。,11,规范制法表述制法内容简要表述工艺流程的主要步骤、主要技术参数、主要辅料的品种用量及规定的制成量。起草说明中应详细列出完整的生产工艺和全部
5、技术参数。除丸剂、散剂、锭剂、酒剂、膏药、贴膏剂等剂型暂不规定制成总量外，其他各剂型制成总量均规范为1000个制剂单位。,12,项目设置要求鉴别：专属性TLC鉴别(最好对照药材与对照品同时对照），生药原粉入药的要有显微鉴别；检查：安全性指标：含矿物药的进行重金属、砷盐检查，含毒性药材的进行限量检查；含量测定：选择君药、臣药中有效成分测定含量，含量低于万分之一的不能收入标准，注意选择指标与药材一致。不收载的原则：含有濒危药材、国家重点保护的物种、含动物粪便、有严重安全隐患的品种、处方药材基源不清楚或基础工作薄弱的品种原则上不收载。,13,2010年版药典一部立项情况,新增品种来源：基本药物目录
6、医保目录 临床用药须知增修订项目：提高标准的可控性 提高标准的可行性 提高标准的安全性,14,二.2010年版药典中成药品种和项目收载的总体情况,中成药增修订品种 2010年版收载总数：1063 2010年版新增品种数：499 2010年版修订品种数：254,15,1、鉴别项-新增各项鉴别2165项,16,2、检查项-新增各项检查628项,17,3、指纹图谱 2010年版收载总数：6项均为新增,18,4、含量测定-新增含量测定754项,19,三.2010年版药典中成药增修订的内容,收载品种数量大幅度增加2005版收载中成药570种2010版收载中成药1063种大量增加收载基本药物目录及医保目录
7、品种，使临床常用品种标准得到提高。本版中成药新增品种数量在一、二、三部药典中占首位，也是历版药典中新增品种数量最多的一版。,20,三.2010年版药典中成药增修订的内容,新增剂型露剂品种：金银花露涂膜剂品种：疏痛安涂膜剂,21,三.2010年版药典中成药增修订的内容,多来源药材分列的品种在处方中明确品种 黄柏与关黄柏 金银花与山银花 葛根与粉葛 牛黄与人工牛黄 麝香与人工麝香 冰片与天然冰片,22,三.2010年版药典中成药增修订的内容,首次明确了中成药处方入药者均为“饮片”，解决了长期以来配方和投料是使用药材还是饮片的问题。药材凡经净制、切制或炮炙等处理，均称为“饮片”中成药处方中药味全部改
8、用饮片名表述。应符合饮片标准规定。2010版药典饮片标准数量大幅度增加，由2005年版的13个，增加至438个，基本覆盖了中医临床常用饮片目录。,23,药味改用饮片名表述例如：香附（醋制）醋香附 麦芽（炒）炒麦芽 百部（蜜炙）蜜百部 山楂（焦）焦山楂药典未收载的炮制品仍沿用原名称例如：杜仲叶（盐炙）杜仲叶（盐炙）处方中的炮制品如药典未收载的特殊炮制方法将附在该品种项下,24,处方中无标准的浸膏、提取物，均单独制定标准，列于正文后，保证原原料质量 共收载47个提取物标准，比2005年版药典增加16个品种，在品种正文后附了38个提取物或浸膏标准。例如：复方夏天无片夏天无总碱 益心酮片山楂叶提取物
9、茵栀黄口服液茵陈提取物、栀子提取物及金银花提取物 珍黄胶囊（珍黄丸）黄芩浸膏粉 七叶神安片三七叶总皂苷,25,标准进一步规范名称项 对中成药的名称进行了规范，不符合中药命名原则的名称进行了修订处方项 单味药也列处方 处方量规范：一般药味的处方量采用整数，贵重药、毒剧药可保留12位小数,26,制法项,明确了辅料的名称和用量，规范和补充了制剂的制成总量，避免了中成药生产的随意性，确保产品批与批之间质量的相对稳定。对工艺参数进行了规范表述按实际生产情况简要表述工艺流程的主要步骤、主要技术参数。例如：明确醇沉前的相对密度与测定温度等相关参数。,27,对不符合附录通则要求品种进行调整糖浆剂含糖量不低于4
10、5%合剂含糖量不高于20%对于不符合要求的品种，对含糖量进行了调整，或修改名称。如：杏仁止咳合剂（杏仁止咳糖浆）,28,鉴别项显微特征规范描述 麝香由人工麝香替代后显微特征项修订薄层色谱鉴别 采用各种方法去除杂质干扰，例如固相萃取小柱等，优化薄层色谱条件，例如优化展开剂、点样量、显色剂等使薄层色谱斑点更清晰 对薄层色谱条件进行耐用性方面考察，例如不同厂家生产的薄层板、温、湿度等。,29,含量测定项含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定。一般原粉入药的转移率要求在90%以上。有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上下限，一般应在5%20%之间，制定上下限应有充分依据,30
11、,规格项 对存在多种规格的品种，规范收载其规格功能主治 对中成药的功能主治进行了规范修订 成方制剂新增品种的临床标准规范化 原则上按中医术语表述，不得掺入西医药学的相关内容 对于传统品种多功能、多主治，临床使用范围过于繁杂的品种，根据中医理论，结合临床实践以及当今疾病谱的变化，进行功能主治规范化的修订和缩减,31,四.2010年版药典增修订的特点中成药质量控制的主要特点,（一）标准整体水平全面大幅度提高（二）注重中成药的安全性质量控制（三）实现整体性、多成分、多指标质量控制（四）使中成药标准更科学、有效（五）注重绿色环保及减少濒危药材使用,32,（一）标准整体水平全面大幅度提高首次对原标准（包
12、括拟新增品种和2005年版全部修订品种）收载的方法进行了全面验证和复核，使质量标准整体水平和系统性、可行性、规范性大大提高。标准起点高、可控性强，质量标准中鉴别、含量测定、检查等项目均较前几版有大幅度增加。2010版药典共收载检测项目6236项，其中新增检测项目3553项，是历版药典中新增检测项目数量最多的一版。制剂中可控项目平均超过所含药味的1/3。90%以上的中药制剂均有定量检测指标。大幅度的增加了TLC鉴别.,33,对原专属性不强的测定方法（紫外、重量法、容量法）修改为HPLC、GC等专属性强的方法。戊已丸05版：UV法测定黄连总生物碱含量10版：HPLC法测定盐酸小檗碱和芍药苷含量黄氏
13、响声丸05版：TLC-S法测定贝母素乙含量10版：HPLC法测定贝母素甲和贝母素乙含量HPLC用于乌头碱限量检查如：原乌头碱限量检查基本用TLC，二十五味珊瑚丸用HPLC检查乌头碱限量含量测定增加了较多的新对照品金莲花润喉片（2010新增品种）测定荭草苷,34,（二）注重中成药的安全性质量控制,眼用制剂按无菌制剂要求；用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求；口服酊剂增订甲醇限量检查;橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等;,35,强化中药注射剂的安全性控制 一部附录新增了异常毒性检查法、溶血与凝聚检查法、降压物质检查法、过敏反应检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等5个附录方法，提高对中药注射剂
14、品种的安全性控制技术要求中药注射液安全性项目的增加 如：注射用灯盏花素 相关物质、注射剂有关物质、热原、异常毒性、降压物质、过敏反应、溶血与凝聚检查 一部注射剂剂标准正文中亦对铅、镉、汞、砷、铜分别进行了的限定，改变过去仅仅笼统地测定重金属总量的质量控制方式,36,有毒成分（也是有效成分）含量测定均制定了含量上下限度处方中含化学药的品种均建立化学药成分的含量测定并制定含量限度范围。有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上下限，一般应在5%20%之间，制定上下限应有充分依据,37,平消片（胶囊）测定马钱子中的士的宁，并制定含量上下范围消渇丸 测定处方中的化学药格列本脲，按标示量计维银翘片
15、 测定处方中的化学药维生素、对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那酚，均按标示量计,38,在标准中大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步加强重金属及有害元素、有害成分、树脂残留等的控制，加强了有害物质的检测，使标准的安全性控制加强。树脂残留物检测（复脉定胶囊）重金属及有害元素检查（紫雪散）重金属、砷盐检查（黄连上清片等7个品种）乌头碱限量（固肾定喘丸等32个品种）三氧化砷检查（六应丸等10个品种）,39,（三）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,1、注重中药质量控制的整体性和均一性指纹图谱、特征图谱的应用色谱指纹图谱技术在中药质量控制中具有整体、宏观分析的特点，符合中药的特点。采用了指纹图谱和特征图
16、谱检测技术，更好的控制中药整体质量的变化和均一程度，较全面的控制中药质量的稳定性和有效性。色谱图中各色谱峰的顺序、面积、比例、保留时间可以表达某个品种特有的化学特征，对具体品种具有特异性，是综合的量化的色谱鉴别手段。结合专属性鉴别和多指标成分定量分析，是全面控制中药质量的可行模式，符合中医理论的整体观。,40,色谱指纹图谱确实能够反映中药内在质量的整体变化情况和质量的均一程度本质上是药典色谱技术在应用上的延伸控制产品批与批间的稳定切实可行。2005版收载高效液相色谱特征图谱1项2010版收载高效液相色谱特征图谱11项，指纹图谱11项使整体性控制中药质量的方法学和实际应用方面有了大幅度的提高，确
17、保中药质量的均一稳定。,41,中成药收载指纹图谱6项，特征图谱2项。采用指纹图谱检测的品种 桂枝茯苓胶囊 天舒胶囊 复方丹参滴丸 注射用双黄连 腰痛宁胶囊 诺迪康胶囊 采用特征图谱检测的品种 乌灵胶囊 百令胶囊,42,乌灵胶囊样品色谱图,6、金雀异黄素 S、5-甲基蜂蜜曲菌素,43,注射用双黄连指纹图谱,44,注射用双黄连药材、提取物、成品的相关性,45,建立中药色谱特征图谱应满足专属性、重现性和可操作性的要求。收集有代表性的样品（中药制剂、中间体、原料药材）各10批次以上，每批样品需重复三次实验，样品应均匀并具代表性；以确保建立的图谱具有特征性。制备供试品溶液时应选择合适的溶剂进行提取分离，
18、尽可能保证能够充分反映供试样品的基本特性。测定方法的选择应能确保图谱具有特征性，使制剂中的成分较多地在特征图谱中反映出来，并达到较好的分离。,46,中药制剂、药材供试品溶液的制备、测定图谱的条件与方法应具有相关性。建立中药制剂特征图谱的同时应建立药材的相应图谱。在对药材产地、采收期、基源调查基础上建立药材图谱，多来源药材应有对比研究数据。药材、中药制剂特征图谱应具相关性，药材图谱中的特征峰在制剂色谱图上应能指认。,47,特征图谱制定要求特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号，对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认。对色谱峰多的样品，参照物最好能有23个，以便与对照图谱定位。为确保特征图谱具有
19、足够的信息量，必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱。特征图谱方法认证 确认其具有特征性验证 考察专属性、重现性、可操作性,符合特征图谱测定的要求。方法认证、验证必须符合“中药特征图谱研究指导原则”的要求。,48,本版药典用于计算两个图谱相似程度的计算机软件为国家药典委员会发行的中药色谱指纹图谱相似度评价系统,49,（三）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,2、实现中成药的多成分、多指标质量控制HPLC的梯度洗脱，同一色谱条件同时测定多个成分安宫牛黄丸（散）采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。柴胡舒胆丸采用HPLC梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与
20、和厚朴酚龙胆泄肝丸含量含量同一色谱条件测定龙胆中龙胆苦苷、栀子中栀子苷、黄芩中黄芩苷2010版共有31个品种采用了梯度洗脱法,50,（三）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制2010版药典成方制剂中测定二种以上药味含量的有159个品种测定二种以上成分总量或含量的达到258个品种。例如：三黄片 测定大黄素、大黄酚、盐酸小檗碱、黄芩苷的含量 双黄连系列 黄芩苷、绿原酸、连翘苷 清开灵系列 胆酸，栀子，黄芩苷,51,（三）实现中成药整体性、多成分、多指标质量控制,总成分与单一成分的测定地奥心血康胶囊有甾体总皂苷与伪原薯蓣皂苷的含量测定HPLC双波长测定 消炎利胆片、新雪颗粒225nm测定穿心莲内
21、酯254nm测定脱水穿心莲内酯,52,1、由测定指标成分逐渐向测定活性成分转变，使质量控制更有实际意义。除对传统中药测定主要活性成份外，2010版药典新增品种活性成分的测定已经达到60%以上。例如：独一味片、胶囊有效、活性、多指标成分定量2005版含量测定收载高效液相色谱法505项2010版新增含量测定高效液相色谱法1138项，其中做到有效活性成分测定的713项，占新增总数的62.7%,（四）使中成药标准更科学、有效,53,例如：独一味片、胶囊，原标准测定的木犀草素为水解后的黄酮苷元类成分，既无专属性又无质量控制意义，现改测独一味所含环烯醚萜苷类有效成分山栀苷甲酯和8-O-乙酰山栀苷甲酯，该成
22、分为独一味专属的有效成分。,山栀苷甲酯,8-O-乙酰山栀苷甲酯,54,2、测定成分与功效结合，更有效的控制产品质量。例如：11个处方含大黄的系列品种分清五淋丸中大黄在方中起消炎作用，因此测定游离蒽醌含量；大黄清胃丸等10个品种中大黄在方中起泻下作用，因此测定结合蒽醌含量。,55,3、制剂中测定成分与药材测定成分保持一致。例如：肿节风迷迭香酸 何首乌二苯乙烯苷（12个含何首乌或制何首乌的品种选测）山茱萸马钱苷（17个含山茱萸或酒萸肉的品种选测）冬凌草冬凌草甲素,56,4、鉴别的专属性进一步提高大幅度增加符合中药特点的专属性鉴别标准中专属性差的显色反应或沉淀反应和光谱鉴别一般不再使用。建立与品质直
23、接相关、能体现中药活性的专属性检测方法，改变了中药质量标准借鉴化学药品质量控制模式的现状,57,TLC鉴别广泛使用：2005年版收载TLC鉴别1144项 2010年版新增TLC鉴别1818项 TLC鉴别除对照品外增加了大量对照药材，增强了鉴别的信息量和专属性。,58,例如:女金丸薄层色谱鉴别,1、17 陈皮空白对照 2、16 陈皮对照药材 315女金丸样品,1、10益母草空白对照 2、9盐酸水苏碱对照品38女金丸样品,59,一个TLC同时鉴别几味药材 桂林西瓜霜同时鉴别青黛、大黄脑得生胶囊同时鉴别三七、葛根百合固金口服液同时鉴别白芍、玄参,60,5、显微粉末鉴别技术国际领先2005年版收载显微
24、鉴别620项2010年版新增显微鉴别633项原粉入药的品种均增加了显微鉴别，方法简便、专属并首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注,61,6、含小剂量化学药的中西合方品种增加了含量均匀性检查例如：消渴丸 格列本脲含量均匀度检查。（2010版新增）黄杨宁片 含量均匀度（05版）,62,7、系列品种质量标准统一提高,均测定多种成分含量，并制定相同的检测项目和含量限度，使标准更加科学、合理、严谨。清开灵制剂（口服液、普通片、泡腾片、硬胶囊、软胶囊、注射剂等）原口服液只测定黄芩苷与总氮量，现均测定胆酸、栀子、黄芩苷与总氮量。双黄连制剂系列地黄丸系列等,63,8、完善中药及其代用品的质量控制,人工牛黄
25、,牛黄,法规规定：培植牛黄,体外培育牛黄为可以替代品种,对规定使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加了猪去氧胆酸的检查，保证了投料准确。（如安宫牛黄丸、散）,64,如何区分天然牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄和人工牛黄,存在牛黄,培植牛黄,体外培育牛黄与人工牛黄混乱投料的情况现有标准无法区分,中成药现状,建立猪去氧胆酸的薄层鉴别方法，区分牛黄和人工牛黄(猪去氧胆酸为人工牛黄所特有）,解决方案,含牛黄及其代用品中成药缺乏专属性检测方法,胆红素含量可以区别牛黄及其人工牛黄体外培育牛黄、培植牛黄与牛黄的胆红素含量大于35%人工牛黄的胆红素含量为0.63%）,有效成分胆红素对光、热不稳定，是制约含牛黄制
26、剂质控的瓶颈,65,创新性加入EDTA2Na溶液，建立专属稳定的胆红素HPLC测定法，突破技术检测的瓶颈,引入EDTA2Na溶液使结合和共价胆红素游离，易于提取采用EDTA2Na溶液，排除提取过程中金属离子的干扰，保证胆红素的稳定,解决方案,削弱胆红素与共价或结合物的作用力，使胆红素游离；络合金属离子形成稳定的配位化合物，阻止金属离子与胆红素结合而使胆红素氧化,推测机理,建立稳定的胆红素测定方法,有效区分人工牛黄与其他牛黄能判断制剂中是否存在人工牛黄与其他牛黄掺杂的情况解决了含牛黄制剂品种混乱的问题可应用于含牛黄的中成药质量标准的提高,66,（五）注重绿色环保及减少濒危药材使用,简化检测方法、
27、减少有毒有害试剂的使用量，达到绿色环保、经济实用的要求。全面禁用苯作为溶剂，所有采用含苯的分析方法均重新修订。例如：含大黄的部分中成药品种含量测定方法的改进，原测定方法需用三氯甲烷、乙醚等大量有毒有害溶剂，污染环境，危害健康。现改为集甲醇提取、酸水解于一步，删除了三氯甲烷、乙醚等有机溶剂萃取、蒸干等步骤，大大提高了检测效率，减少了环境污染。,67,同一方法同时测定多个成分，达到绿色环保、经济实用的要求。安宫牛黄丸（散）在同一条件下同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含量。龙胆泻肝丸在同一条件下测定3个成分（龙胆苦苷、栀子苷、黄芩苷）的含量。,68,资源短缺的药材，除特殊品种外，明确使用替代品 例如：麝香由人工麝香替代；牛黄由体外培育牛黄、培植牛黄或人工牛黄替代。个别品种成分药味并列：例如：麝香或人工麝香（安宫牛黄丸）牛黄或人工牛黄（安宫牛黄散）药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材。,69,中成药质量控制的未来,有效,可控,安全,全面,
