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1、多晶型研究,中国药科大学药剂学教研室 柯学,2,1998年夏，Abbott生产的Norvir 出现溶出度不合格的现象，最终导致该胶囊从市场上撤出。经研究发现，Ritonavir在该胶囊中以一个以前未知的热力学上更稳定的新晶型出现，这个新晶型在水醇介质中的溶解性比原晶态低50%，从而呈现出难溶的特征。付出相当的代价后,利用活性成分第2种晶型的Norvir新配方最终开发成功而上市。,药物的多晶现象不容忽视！,ritonavir，利托那韦，单独或与抗逆转录病毒核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病,3,Contents,4,晶态物质 晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周
2、期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。,非晶态物质 非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成,5,晶体在自然界普遍存在，有的具有多面体外形，而大多数则是在此由无数小的晶体颗粒取向随机地结合在一起、不具有多面体外形的多晶体,6,晶体学基本知识之一：晶体的基本性质,各向异性,7,均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。从单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化学性质等)都是相同的。,8,各向异性 晶体的某些性质与位向无关，但是，还有某些性质，如热导性、介电系数、磁导率、光折射、解理性等与位向密切相关。,如物性
3、与位向无关，即它与坐标系的取向无关，则称这种物性是各向同性的，液体和气体的所有性质都是各向同性的，而晶体只有某些性质是各向同性的。,9,对称性 对称性的本质就在于经过操作，物体可以在新的位置上和原先的 自身重合。函数F（描述某一物体或它的性质）设x(x1,-,xm)是函数F的自变量 x(x1,-,xm);-;x(n)(x(n)1,-,x(n)m)是变换后的自变量 如果F(x)=F(x)=-=F(x(n)，则它有对称性(不变性),对称性,10,晶体学基本知识之二：晶体的点阵结构,基元,点阵和阵点,晶态物质是由原子、分子、原子团在三维空间有规则地重复排列而组成的,如果忽略晶体基元的具体细节，用一个
4、数学上的点来代表，那么在空间中，这种几何上的点规则的周期性排列的无限分布的总体称为空间点阵，这些几何点称为阵点。,11,空间点阵是组成晶体的基元在空间分布的几何表示,12,晶格,晶胞,通过点阵中的阵点，想象地连许多平行直线族或平行晶面族，形成一个网格,空间格子可将晶体结构划分为一个个包含相同内容的基本单位，称为晶胞,13,晶胞,14,7个晶系和14种晶格,15,1798年M.H.克拉普罗特发现方解石和文石的组成都是碳酸钙，方解石属于三方晶系，是在较低温度下形成的，文石属于正交晶系，是在较高温度下形成的。,碳原子的两种结构：金刚石和石墨,16,多晶型的发展,1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存
5、在晶体的空间点阵,1965，McCrone 提出多晶型概念,多晶型概念的丰富,蛋白质核酸生物大分子多晶现象,17,多晶现象（polymorphism）,同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。,18,晶型的不同可能影响到的物理性质,堆积性,密度折射率电导率吸湿性,熔点（升华点）内能(E)焓(H)熵(S)热容自由能和化学势能蒸汽压溶解度,电子跃迁(紫外-可见吸收光谱)振动跃迁(红外或拉曼光谱)转动跃迁(远红外/微波光谱)核自旋跃迁(核磁共振谱),热力学性质,光学性质,19,动力学性质,溶出速度稳定性固态反应速度,表面自由能界面张力晶癖（晶形）,硬度抗张
6、强度可压性流动性,表面性质,机械性质,多晶现象是固态性质。当物质溶解或熔融后，晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失,20,概念之一,构型多晶型由于堆积方式不同而导致的多晶型（此时不同晶型中分子的构象是相同的）,构象多晶型由于分子构象不同而产生的多晶型现象,21,three polymorphs of ethyl maltol,22,所谓构象是指:一个分子围绕碳-碳单键旋转而产生的分子中原子在空间的不同的排列方式,23,概念之二,晶型(crystal form)由于结晶内部构造的分子排列不同而产生,晶形（晶癖、晶习，crystal habit）晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂
7、质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。,24,晶核生长模式图,石英晶体的不同外形及其相应晶面,25,概念之三,是指在一定温度和压力条件下最稳定的一种晶型，表现为其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性高，生物利用度低，有时甚至无效,稳定性则较次于稳定型，表现为熵值较高，熔点低，溶解度大，溶解速度也较快，但生物利用度高，一般为有效型，是药物存在的一种高能状态。,药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物，亦称溶剂加成物(solvates)。若加合物是水分子，称为水化物(hydrates)；若加合物是有机溶剂，则称为溶剂化物。,是对无结晶结构或状
8、态的通称。无定形不是结晶，它是由分子的无序排列（堆积）构成的，因此没有可辨别的晶格或晶胞，结晶度为零。在无定形中，分子并不表现出长程有序，但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度均较结晶型大。,26,多晶型在药物研究中的重要意义,影响制剂的成形、稳定性、质量*,影响制剂的吸收和生物利用度*,作为规避专利、创新的一种手段*,27,影响固体制剂的成型：多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形
9、性强等问题。,28,影响稳定性：生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而I型则比较稳定。,29,影响质量：溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。,30,美国生产的胰岛素混悬型注射液：速效胰岛素锌混悬液无定形物小颗粒，快速吸收胰岛素锌混悬液7份结晶
10、+3份无定形物，中度延效长效胰岛素锌混悬液只用结晶，吸收缓慢，长时间延效,31,同一药物不同晶型之间的生物利用度有显著差异,无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯)A型 B型 C型 无定形,稳定型,1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂和胶囊都为无效的A型经过研究，通过改进生产工艺，生产出有生物活性的B 型并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度,32,同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异 药物多晶型现象普遍存在，但并非所有多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。如法莫替丁是组胺H2受体阻滞药，存在两种晶体，一种是高熔点A型，一种是低熔点B型。经10名受试者（两组）分别口服A、B型法莫替丁片4
11、0毫克后检测，结果发现，两种晶型片剂的生物利用度无显著差异（P0.05）,当多晶型之间的自由能差异大时，则可能影响药物的吸收效率,33,一种药物的多种固体形态的发现不仅能为确定最佳药物固体形式提供更大的选择空间,而且还能获得知识产权保护。阿德福韦酯-抗乙肝病毒药物 美国吉尔利德(Giliead)公司在我国申请了该药的四种晶型及晶型制备工艺，开展了一场“专利圈地运动”。正大天晴：E晶型原料及胶囊 这种新晶型（E型）与同类药物贺维力(阿德福韦酯A晶型)比较，生物利用度为贺维力的104.7%,34,英国葛兰素公司的抗溃疡药Zatac，晶I型专利到期后又发现了目前作为药物使用的晶II型，通过申请新的专利将其保护延长。目前在世界范围内，雷尼替丁药物每年的销售额高达24亿英磅，从中不难看出多晶型在制药业中的重要作用。,最近10年来,专利的申请已经扩展到了复盖化合物的所有形态,包括溶剂化物、共晶和多晶。对新化学实体的所有形态进行鉴定和专利保护是新药所有发明者的一个基本策略。,
