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1、1,第六讲多组分反应,2,三个或更多的化合物以一锅煮的反应方式形成一个包含所有组分主要结构片段的新化合物的过程被称为多组分反应（Multicomponent Reaction，MCR）,多组分反应过程中至少涉及两个以上的官能团，可将其视为多个双分子反应的组合体。它不是单纯几个双分子反应在数量的叠加，还必须根据多米洛规则进行有序的反应。,一、引言,3,由于加成反应过程中所丢失的原子少于取代反应，更符合原子经济性的原则，因此组成一个理想的多组分反应的双分子反应，应尽可能都是加成反应，而不是取代反应。与传统的双分子反应相比，多组分反应在产生分子结构的复杂性和多样性上具有很大的优势。,4,如下图所示，
2、一些单分子反应及双分子反应同多组分反应一样，也可按照多米洛过程进行。,5,这三类多米洛反应过程在一个操作步骤中均产生了多于两个的化学键，因而在创造分子的复杂性方面都很高效。但是与单分子和双分子多米诺过程相比较，多组分反应还具有以下几个优点：,1、比单分子和双分子的多米诺过程更具会聚性。2、通过起始原料的自由改变容易引进分子的多样性。3、起始物易制备或已商品化。4、理论上可产生的化合物数目巨大。5、避免了保护-去保护步骤6、一步反应很容易实现自动化生产,6,与单分子和双分子多米洛过程相比较，多组分反应独具以下优点：,7,与此相反，单分子的多米诺反应虽然也能一步引进结构的复杂性，但前体的线性制备往
3、往需要和多合成步骤，因此它在多样性导向合成中的应用受到一定程度的限制。,8,二、多组分反应的历史回顾,许多重要的人名反应都属于多组分反应。早期的有Strecker氨基酸合成、Hantzsch二氢吡啶合成、Biginelli二氢嘧啶合成、Mannich和Passerini反应等，这些发现于大约一个世纪之前的反应至今仍然在特定类型化合物的合成设计中保持着活力。,9,N,10,近几十年新发展的一些重要的MCR：,11,12,在20世纪50年代末期，Ugi发现的一个新四组分反应Ugi-4CR，是在过去10年中被研究最多的反应之一。它是利用醛、胺、羧酸和异腈间的反应一步合成-酰胺基酰胺的方法。当把这四个
4、化合物混在一起时，在想象中它们互相间会按不同的次序发生各种可能的反应，从而导致极其复杂的混合产物。但实际上在大多数情况下，Ugi反应的机理很复杂，它可能按如下的反应过程进行：（1）亚胺的生成；（2）亚胺被酸质子化；（3）亲电亚胺盐和亲核羧基阴离子对异腈的-加成；（4）分子内的酰基迁移。,13,1961年Ugi发表了用Ugi四组分反应（Ugi-4CR）合成的第一个化合物库。其反应机理如下：,Ugi-4CR的产物一般是一个直链多肽类化合物。,14,Ugi-4CR除了具有引进结构的复杂性和分子的多样性等特点外，还兼具有绿色化学和原子经济性的优势。因为在产生四个化学键的整个转化过程中，这个四组分反应的
5、唯一副产物仅仅是水。从高能量的二价异腈碳到四价酰胺碳的转化，为反应提供了驱动力。,15,Ugi-4CR和Passerini反应（P-3CR）在反应机理上很接近。不同的是在Ugi-4CR中，和异腈反应的亲电试剂是一分子亚胺，而在Passerini反应中则是醛。因为亚胺是由醛和胺反应得到，Ugi-4CR相当于把一分子胺融合到了Passerini反应中。多一个氨基官能团的引入使得Ugi-4CR在有机合成中的应用前景比Passerini-3CR反应更广阔一些。,16,一个典型的Ugi 3CR/4centers。把-氨基酸(2)、醛（3）、和异腈（4）混溶于甲醇中，在简单的加热条件下就可以以很好的收率得
6、到重要的医药中间体-内酰胺（1）。,17,三、多组分Passerini 反应的研究进展,多组分Passerini 反应(PCR)首次报道于1921 年，该反应是主要涉及一分子醛、一分子异腈和一分子羧酸或者醇的一种反应，反应产物是双官能团化合物-酰氧基酰胺或者-烷氧基酰胺。这类化合物是重要的有机中间体，通过它们可以合成许多重要的天然产物、复杂分子及药物分子，具有很好的使用价值和广阔的应用前景。,18,1、非对映选择性Passerini 反应,非对映选择性反应主要是指在反应体系不另外加入手性试剂，而是利用反应原料本身带有手性，具有手性诱导作用，使得反应得到的产物表现出一定的对映选择性的反应。Ost
7、aszewski 等报道用N 保护具有手性的氨基酸来作为酸组分进行PCR 反应(式1)，并考察了不同的氨基酸对反应产率和非对映选择性的影响，部分研究结果表现出很好的非对映选择性。,19,其中，当R1和R2为苯基、反应时间为20h、保护基PG=Bz 时，产率为39%，产物S/R 构型的比例达到94 6；而PG=Boc（叔丁氧羰基）时，产率为86%，产物S/R构型的比例高达99 1。,20,立体选择性PCR 反应是通过在反应体系中加入手性诱导催化剂来得到立体选择性PCR 产物的反应。2003 年，Domling 等率先报道了立体选择性PCR 反应(式4)，虽然其产物的立体选择性不高，但是极大地鼓舞
8、了人们寻找更好的手性催化剂来实现立体选择性PCR 反应。,2、立体选择性Passerini 反应,21,2004 年，Schreiber 等用手性的有机铜配合物作催化剂来催化羧酸、醛和异腈的PCR 反应(式5)，获得-酰氧基酰胺的产率达到72%98%，ee 值62%98%。,22,有机铝手性配合物是一类较好的立体选择性PCR 反应的催化剂。Wang 等研究了醛、异腈和羧酸反应选择性生成手性-烷氧基酰胺(式9)，比较了手性催化剂1 和2 的选择性催化效果,23,结果显示催化剂1 优于2，他们用1 加路易斯酸Et2 AlCl作催化剂，其用量为底物的10%，3 种原料和催化剂的用量比为1 1 1 0
9、.1，以甲苯作溶剂，在40 反应48h，反应的产率和ee 值分别为51%70%和68%99%。该反应的立体选择性与所用的醛和异腈有关，如用活性低的芳香族异腈代替脂肪异腈，反应的立体选择性会增加，而用 位带有支链的脂肪醛，则表现出很好的选择性。,24,由于PCR 反应的产物是多官能团化合物，也是重要的有机中间体，具有广泛的的应用价值，因此，有关PCR 反应应用的研究报道较多，这里只简要介绍几个最新的具有代表性的研究。Kaim 等报道一种新的PCR 反应：在甲醇溶剂中，异腈与酚衍生物和醛或酮反应，以较好的产率得到-烷氧基酰胺。,3、Passerini 反应的应用,25,Gulevich 等考察三氟
10、甲基羰基化合物参与的PCR 反应，以较好的产率得到带有三氟甲基的产物Depsipeptides。,26,Zhu 等报道了在强氧化剂O-碘酰基苯甲酸(IBX)的作用下，用醇替代醛进行的PCR 反应，该反应的一个突出优点是特别适用于替代一些不稳定醛参与反应。他们考察了不同的溶剂，如二氯甲烷、乙醚、甲苯、THF、乙酸乙酯、乙腈和二氯乙烷，对反应的影响，结果表明，以THF 作溶剂效果最佳。,27,Neo 等通过-羰基醛与异腈、醋酸的PCR 反应，先形成-羰基乙酰氧基酰胺，然后将其在氯化铵的水溶液中用锌粉还原，得到-羰基酰胺类化合物。,28,Dai 等的研究证实，在路易斯酸存在的条件下，以异腈为基础的多
11、组分反应，可以用异腈替代胺进行，并且通过Passerini 三组分反应产物实现Ugi 四组分反应，且反应具有较好的收率,醛、胺、羧酸和异腈,29,三、多组分反应的最新进展,（一）离子机理,1、异腈参与的多组分反应,异腈具有与亲电试剂（sp2和sp碳）和亲核试剂进行-加成反应的特性。在经典的Ugi-4CR 反应中，-加合物通过不可逆转的分子内酰基转移反应转化成最终产物。随着研究的深入，两类新的-加合物的转化反应被人们认识到：（1）-加合物通过简单的结构互变（通常为1，n-氢迁移）形成杂环化合物。（2）-加合物与另一个活性相匹配的预置官能团发生不同于酰基转移的分子内反应，形成一个复杂的杂环化合物。
12、,30,三个工业研究小组各自独立报道了从醛、异腈和2-氨基氮烯（5）合成1，2-a环的咪唑杂环（9）的三组分反应。,该反应可被质子酸和路易斯酸催化,31,最近报道了利用-异腈酰胺的双反应性来合成5-氨基恶唑的三组分反应,反应在甲醇中进行。研究发现在路易酸（溴化锂）或弱质子酸（氯化铵、催化量的樟脑磺酸）存在下，同样的缩合可以发生在非质子惰性溶剂甲苯中。,32,2、无异腈参与的多组分反应,Rodriguez报道了一个合成稠杂环（19）的三组分反应，三组分分别为1，3-二羰基化合物（16）、-不饱和羰基化合物（17）和带有亲核性官能团的胺（18）。,分子筛作为脱水剂的存在至关重要,33,（二）自由基
13、机理,典型的自由基聚合反应链具有的特点其实包含了一个多组分反应所必需的基本条件。如果有效地控制聚合反应中的每一步，一个多组分反应就发生了。下图所示为自由基受体。,通过对自由基极性（亲核性或亲电性）、自由基引发剂、链体系淬灭技术，如单电子转移过程等的综合考虑，很多C1（如一氧化碳、异腈和磺酰肟醚）和C2（如烷基烯、炔）合成子都可以通过自由基反应结合在一起。,34,Ogawa报道了利用三个C2合成子和二苯联硒的反应来合成多官能团取代的环戊烷衍生物（29）的方法。如下图所示，各烯烃双键极性上的差异控制了整个反应的加成顺序，使得整个自由基加成过程具有高度的选择性。,35,（三）混合机理,1、自由基和负
14、离子机理的组合,自由基链反应中的某一自由基中间体又被可继续还原成负离子，如果所形成的负离子能和另一个亲电底物反应，那么一个包含了自由基和离子机理的多组分反应就产生了。,下图所示为金属锌参与了烷基碘化物、缺电子烯烃和羰基化合物的三组分偶联反应。,第一个碳-碳键的形成是一个自由基过程，而第二个碳-碳键的形成则是通过一个离子机理。,36,双环化合物31的生成通过同样的反应机理。,37,2、自由基和金属催化过程的组合,自由基反应链被碳负离子对亲电基团（通常为酮或亚胺）的亲核加成所终止。研究发现，在合适的过渡金属催化下，亲核试剂也可以起到同样作用。如下图所示，在一个钴配合物的存在下，烷基溴化物、二烯和硅
15、基氯化甲基镁发生反应，以84%的产率生成高烯丙基硅烷32。,38,该反应以这样一个反应链进行：烷基自由基对二烯加成生成一个烯丙基自由基，这一自由基再与溴化钴结合形成烷基钴的配合物，随后与格式试剂发生配体交换，经还原消除生成化合物32的同时，也完成了催化剂的再生。,39,3、周环反应,（1）4+2环加成,Pavarov等在20世纪60年代中期，首次报道了在路易酸或质子酸存在下使用氮-芳基亚胺作为二烯与亲核烯烃进行的Diels-Alder反应。此类反应在80年代后期被Grieco确定为一种三组分反应模式。,40,Kobayashi 合成了一种以高聚物为载体的钪盐催化剂，它能有效地催化Pavarov
16、反应，并以此法合成出一个小型的喹啉分子库。,41,1，3-二羰基化合物和醛之间的Knoevenagel缩合反应产生1-1，3丁二烯类中间体，该中间体随即与另一富电子亲二烯组分发生Diels-Alder反应。Tirtze把这两个反应有机地结合起来，发展出一个合成二氢吡喃类化合物的三组分反应。,42,（1）3+2环加成,在许多合成氮杂次甲基叶立德的方法中，有些是能与其后发生的环加成反应相容的双分子反应。于是在合适条件下，如果三个底物能有序地反应，就相应地产生了一个新的MCR。下图即是此类MCR的一个范例：,61为氮杂次甲基叶立德,43,氨基酯和醛的缩合是产生这种1，3偶极化合物的另一种有效方法。产
17、生的偶极化合物同样可与亲偶极化合物发生环加成。这一多组分反应被Williams巧妙用于spirotryprostatin B的合成中。,62-氧代吲哚；63-恶嗪酮；64-醛；66-中间体，通过中间体66以82%的产率形成环加成产物65。,44,（四）金属催化的MCR,有机化学反应可能被加热、光照、高压、微波或路易斯酸等多种方法加速。但这些方法不会影响官能能团之间的结合方式。与此不同，过渡金属原子可以通过与不饱和底物形成配合物的方式将不同的底物拉在一起，激活并促使它们反应。这种反应模式用另外的方式是不可能完成的 在非催化的环加成中最典型的是二组分m+n模式；而在使用过渡金属时最容易发生的却是三
18、组分m+n+o模式。如今诸如钯、铜、铑、钌和铱等许多过渡金属已被用于发展新的MCR中。,45,一个钌催化下醛、胺和炔烃的三组分反应已被报道，其中关键步骤就是氮原子邻位C-H键的活化。,46,四、如何寻找新的多组分反应,（一）组合原则,一系列抑制反应的正确组合对发展新的MCR是至关重要的：,1、其中的两个组分（A和B）必须化合产生一个可以与另一组分（C）反应的底物。2、组分C必须与A和B中任一个不发生不可逆反应。3、在理想情况中，应包含一个不可逆步骤来驱动反应沿着需要的方向进行。但是最后一条并不是必不可少的。,47,通过将不同的多组分反应进一步组合的思路来得到新的MCR。Ugi四组分反应实际可看
19、作席夫碱形成和Passerini三组分反应的结合。通过将Asinger和Ugi两个MCR结合在一起，Ugi和Domling发现了一个如下图所示的七组分反应。在此反应中，Asinger加成产物一个环状亚胺、噻唑啉106再作为起始原料参与随后发生的Ugi反应，最终形成噻唑烷107。事实上，用事先制备好的亚胺直接与异腈和羧酸反应确实能通过一个典型的Ugi 3CR/4centers 反应给出噻唑烷107。,48,49,（2）合理的底物设计,MCR是二组分反应的结合：第一个反应的产物与第三个组分反应得到第二个产物，它又与第四个组分反应，按此不断进行下去。所以通过仔细考虑单个组分及每步反应所形成的中间体的
20、反应活性，就可能设计出新的MCR。,下图举例说明了如何对多组分反应中的某个组分巧妙地进行结构调整，从而得到不同结构的产物。,50,异腈基酰胺、醛和邻氨基肉桂酸甲酯（108）反应会通过恶唑中间体109 得到桥式四环的四氢异喹啉（110）。但用邻氨基丙炔酸酯（111）代替108发生相同的反应，则会通过112高产率地得到呋喃并喹啉化合物。,51,超过四组分的一锅煮反应是少有文献报道的。祝介平、陈小川等的研究小组通过仔细组配每个组分及一次产生的各中间体的反应活性，最近发展了一个五组分一锅煮反应合成有六取代苯环核的多杂环稠合体114。见下图：,52,114形成的反应设想：胺、醛和异腈基酰胺间的三组分缩合得到5-氨基恶唑（117）。117与3-芳基-丙-2-炔酸五氟酚酯（115）通过酰化、分子内D-A环加成和逆D-A反应产生吡咯并吡喃化合物（119）。119与亲二烯体（116、N-苯基马来酰胺、苯醌等）随后发生环加成，然后通过桥氧氨基醚裂解得到最终产物（121）。,53,组合化学在有机合成中的应用,作业：,
