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1、大肠癌化疗,概 述 全球每年大约100万新发病例，占所有肿瘤的10-15%。25%诊断时已有肝转移，25%日后出现肝转移，晚期50-70%有肝转移，发病情况的变化：发病率趋上升 美国占恶性肿瘤的第二位，上海第四位年龄趋向老龄化 70年代中位年龄50岁，90年代65岁,中国十大恶性肿瘤致死率,恶性肿瘤 死亡率(110万)第一位 肺癌 46.42 第二位 肝癌 30.39 第三位 肠癌 11.29 第四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 8.48 第六位 食管癌 5.82 第七位 乳腺癌 4.7 第八位 白血病 4.17 第九位 膀胱癌 2.4 第十位 宫颈癌 0.75,结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤
2、的第4位，而且有逐渐增加的趋势。上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。,1997年，上海大肠癌的发病率 男性 37210万 女性 35510万,2003年08月统计,大肠癌的发病趋势,概念需要改变,50%的大肠癌可通过直肠指检发现。75-80%的大肠癌可通过硬管乙状结肠镜查发现。在任何有结肠癌症状的病人中必须行全结肠镜检查,大肠癌的分期,Stage 0Stage IA IB Stage IIA IIB Stage IIIA IIIB IIICStage IV,Tis,N0,M0 T1,N0,M0T2,N0,M0 T3,N0,M0T4,N0,M0Any T,N1,M0 T1/2 N1Any
3、 T,N2,M0 T3/4 N1 Any T N2Any T,Any N,M1,新分期,延长中位生存期1990年代 2000-至今 2008以后 12个月 20-25个月？,晚期大肠癌的治疗目标,可切除之病灶,手术加辅助治疗,不可切除之病灶,5-FU为基础的 化疗,改善生活质量,常用药物,1.氟尿嘧啶及其衍生物:5-Fu替加氟卡培他滨S1奥沙利铂(Oxaliplatin)伊立替康(Irinotecan),常用药物,靶向治疗药物：西妥昔单抗(Cetuximab;C225）贝伐单抗(Bevacizumab;Avastin)吉非替尼(Gefitinib)泊尼单抗（panitumumab）,晚期转移性
4、大肠癌的化疗,晚期转移性大肠癌的化疗,化疗是主要手段可以延长患者的生存期提高生活质量改善预后,常用化疗方案,5-Fu/CF（）有效率大约20%左右（）从最佳支持治疗的的6个月延长到11个月（）5-Fu的连续静滴用药方法，除了手足综合征的发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显减轻，且疗效较前提高。（）近年来更倾向于5-Fu全部静脉滴注的用法。2007版的NCCN指南中，不再推荐使用静脉推注5-Fu的方式。,FOLFOX4方案,5-Fu/CF奥沙利铂 与5-Fu/CF相比有更高的有效率更长的无疾病进展时间更高的生活质量但是两组总生存期的差别无显著性差异,FOLFOX4方案,美国FDA批准了FOL
5、FOX4方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并将其作为首选标准方案,3.FOLFIRI方案,2000年Saltz首次报道的伊立替康联合5-Fu/CF（IFL方案）与单独用5-Fu/CF一线治疗转移性结直肠癌的疗效比较有效率分别为39%和21%，中位生存期分别为14.8个月和12.4个月（P0.05）,4.FOLFIRI方案,Douillard报道的FOLFIRI方案与5-Fu/CF的疗效比较，有效率分别为49%和31%，中位生存期分别为17.4个月和14.1个月（P=0.031）EORTC40986研究报告应用FOLFIRI获得的生存期是20.1个月。以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效
6、，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。,5-FU/FA+/-开普托一线治疗转移性大肠癌,FOLFIRI方案,以上研究肯定了FOLFIRI方案的疗效，使FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。,FOLFIRI还是FOLFOX6更好？,（GERCOR多中心前瞻性III期临床试验）,FOLFIRI,FOLFOX6,Tournigand C et al,J Clin Onc 2004,随机入组,FOLFOX6,FOLFIRI,直至进展,A组,B组,直至进展,直至进展,直至进展,GERCOR 研究结果,p 值:无差异 Tournigand C et al,J Cli
7、n Oncol 2004,GERCOR 研究结果,在药物毒性方面有不同之处FOLFIR：较多的3/4度黏膜炎、恶心/呕吐和脱发FOLFOX6：更多的3/4度粒细胞减少和神经毒性。,GERCOR 结论提示,无论那种方案在先，其疗效相等，最后生存期相似，虽然毒副作用有差异，但可以耐受，所以两种顺序并无定论。根据病人的情况选择。两种方案互为一、二线标准治疗方案。根据病人身体状况、病情可选择高、低强度的治疗，具体情况，下表给出了临床上可选择的治疗方案。,高强度治疗,FOLFIRI+贝乏单抗,西妥昔单抗+伊立替康,FOLFOX+贝乏单抗,FOLFOX,伊立替康单药,FOLFIRI,西妥昔单抗+/-伊立替
8、康,FOLFOX,西妥昔单抗+/-伊立替康,一线治疗,二线治疗,三线治疗,或,或,或,低强度治疗,贝乏单抗+5FU/LV,西妥昔单抗+/-伊立替康,FOLFOX,西妥昔单抗+/-伊立替康,FOLFOX,伊立替康单药,伊立替康单药,伊立替康,FOLFOX,FOLFOX,FOLFIRI,伊立替康,西妥昔单抗,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,或,或,或,或,或,希罗达的联合方案,希罗达治疗转移性大肠癌 III 期临床,一线治疗,希罗达(n=603),5-FU/LV(n=604),Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004Twelves C.Eur J Canc
9、er 2002;38(Suppl.2):S15S20,希罗达:5-FU/LV,Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004,0510152025,4.6,4.7,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),时间（月）,疾病进展时间,12.8,12.9,希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604),Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004,051015202530354045,时间（月）,1.00.80.60.40.20.0,概率,希罗达:5-FU/LV,相同的总体生存率,希罗达
10、(n=596)5-FU/LV(n=593),病人(%),*p0.0001,*,*,*,3/4 级治疗相关副反应,希罗达对5-FU/FA:安全性,*,403020100,粒细胞减少,粒缺性发热和败血症,呕吐,恶心,手足综合症,黏膜炎,腹泻,Cassidy J et al.Ann Oncol 2002;13:56675 Van Cutsem E et al,Brit J Cancer 2004,希罗达的联合方案,临床试验已经证实希罗达至少与5-Fu/CF疗效相当，因此希罗达为基础的联合化疗也进入临床应用。做为一线方案，尤其适应年老体弱的病人有两项期临床试验的研究表明，希罗达联合伊立替康（XELIR
11、I）或奥沙利（XELOX），结果有效率分别为44%和55%，中位TTP分别为6.7个月和7.6个月支持XELIRI 和XELOX方案作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。,XELOX 与 FOLFOX4 之疗效比较,1Van Cutsem E et al.Proc Am Soc Clin Oncol 20032Goldberg R et al.J Clin Oncol 20043de Gramont A et al.J Clin Oncol 2000,XELIRI 与 FOLFIRI 或 IFL 的比较,1Patt YZ et al.Eur J Cancer 20032Goldberg R et
12、al.J Clin Oncol 20043Douillard JY et al.Lancet 2000,XELOX最新资料,2007年ASCO年会公布的数据显示，XELOX(口服希罗达联合静注奥沙利铂)不但与静脉剂型同样有效，而且可以减少患者的医院或诊所的复诊、往返及逗留时间，尤其是使XELOX的大肠癌患者将省时160小时以上的静脉注射治疗时间。对一项大型期国际间的试验进行数据分析显示，患者使用XELOX的生活质量明显优于传统静注5-Fu和奥沙利铂，而疗效则相同.,结论,XELOX和XELIRI方案也可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案.,S-1 的应用,S-1 是一种新型的氟尿嘧啶衍生物的口服
13、制剂，其中吉美嘧啶的成分能够抑制5-Fu的分解代谢，有助于长时间维持血液和肿瘤组织中5-Fu的有效药物浓度。,S-1 的应用,一项期研究以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗失败的病人为研究对象，应用S-1做二线治疗。在26个可评价病例中，有效率为14.3%，疾病控制率为42.9%，中位TTP为91天，总生存期为414天。副作用可以耐受.,NCCN推荐的晚期大肠癌的化疗方案,（1）FOLFOX4 奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天 LV 200 mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天 5-Fu 400 mg/m2静脉推注,然后600 mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天 每2周
14、重复（2）FOLFOX6 奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天 LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天 5-Fu 400 mg/m2静脉推注,然后1200 mg/m2/d2持续静脉输注(总量2400 mg/m2,输注46-48小时)每2周重复,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案,（3）CapeOX(XELOX)奥沙利铂130mg/m2,第1天卡培他滨850-1000 mg/m2,每日2次,持续14天每3周重复（4）FOLFIRI伊立替康180 mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同,在5-Fu之前,第1天和第2天5-Fu
15、 400 mg/m2静脉推注,然后600 mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天 每2周重复,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案,（5）伊立替康180mg/m2静脉滴注30-120分钟,第1天 LV 400 mg/m2与伊立替康同时输注,持续时间相同,第1天;5-Fu 400 mg/m2静脉推注,第1天,然后2400 mg/m2,输注46-48小时;每2周重复（6）贝伐单抗5 mg/kg静脉滴注,每2周重复+5-Fu+LV 或FOLFOX 或FOLFIRI（贝伐单抗+含5-Fu 的方案）,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案,（7）贝伐单抗7.5 mg/kg静脉滴注,每3周重复+CapeOX
16、卡培他滨2000-2500 mg/m2/d分两次口服,第1-14天,随后休息7天;每3周重复(8)Roswell-Park方案LV500 mg/m2静脉滴注2小时,第1,8,15,22,29和36天5-Fu 500 mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注,第1,8,15,22,29和36天每8周重复,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案,(9)双周方案LV 400mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu 400 mg/m2静脉推注,然后600 mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天 每2周重复(10)5-Fu/LV(sLV 5Fu2)LV400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天简
17、化的双周静脉Fu/LV(sLV 5Fu2)序贯5-Fu400 mg/m2静脉推注,然后1200 mg/m2/d持续静脉输注2持续静脉输注(总量2400 mg/m2,输注46-48小时)每2周重复,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案,(11)单周方案LV20mg/m2静脉滴注2小时5-Fu500 mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注每周重复（12）伊立替康伊立替康125mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1,8,15,22天每6周重复伊立替康300-350mg/m2静脉滴注30-90分钟,第1天每3周重复,NCCN推荐的晚期大肠癌化疗方案(13)西妥昔单抗伊立替康 西妥昔单抗首次剂量400 m
18、g/m2输注,然后每周250 mg/m2伊立替康300-350mg/m2静滴,每3周重复或180mg/m2静滴,每2周重复或125 mg/m2静滴,每周1次4次每6周重复(14)帕尼单抗帕尼单抗6mg/kg静脉滴注超过60分钟,每2周重复,术后辅助化疗共识,5Fu/CF或5Fu/Lev术后辅助化疗优于单纯手术5Fu/CF优于5Fu/Lev方案5Fu/CF辅助化疗以6个月为宜辅助化疗应用5Fu/CF以低剂量CF为好Xeloda效果相当于5Fu/CF,且副作用小,使用方便FOLFOX方案优于5Fu/CFFOLFIRI有优于5Fu/CF的趋势结直肠癌肝转移新辅助化疗(减瘤化疗)联合二期手术效果显著,
19、2007年NCCN指南,（1）5-Fu推注/CF/伊立替康不能用于辅助治疗（2）目前尚无资料支持使用5-Fu滴注/CF/伊立 替康（FOLFIRI）或卡培他滨联合方案（3）在期患者中，卡培他滨与5-Fu推注/CF的疗效相当。(4)FOLFOX方案在期患者中疗效更好，但无资料证实在期患者中有统计学意义。,大肠癌的辅助治疗方案,（1）5-Fu/LV LV 500 mg/m2静脉滴注2小时,每周1次6 5-Fu500 mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉滴注,每周1次6 每8周重复,共4个周期（2）5-Fu 370-400 mg/m2+LV 400 mg/m2,每日1次5,每28天重复,共6个周期（
20、3）卡培他滨 卡培他滨1250 mg/m2每日2次口服,第1-14天,每3周重复,共8周期,大肠癌的辅助治疗方案,（4）FOLFOX4奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV 200 mg/m2静脉滴注2小时,第1天和第2天5-Fu400 mg/m2静脉推注,然后600 mg/m2持续静脉输注22小时,第1天和第2天每2周重复（5）mFOLFOX6奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2小时,第1天LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天5-Fu 400 mg/m2静脉推注,第1天,然后1200 mg/m2/d2持续静脉输注(总量2400 mg/m2,输注46-48小时)，每2周重复,生
21、物分子靶向治疗,（一）西妥昔单抗（C-225）,是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单抗，可以阻断EGFR胞膜外配基诱导的磷酸化。,EMR 62202-007,（二）贝伐单抗 Bevacizumab,贝伐单抗（Bevacizumab、Avastin）是第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子（VEGF）作用的单抗，它可以结合VEGF胞膜外配体，阻断VEGF的活化而产生抗肿瘤作用。,Bevacizumab联合FOLFOX4二线治疗转移性大肠癌(Study E3200),829名曾用5Fu/CPT-11治疗的转移性大肠癌病人随机分为3组,J Clin Oncol JT-Journal of
22、clinical oncology,贝伐单抗（Avastin）,IFL方案联合贝伐单抗与单用IFL方案相比,中位生存期分别为20.3个月和15.6个月。贝伐单抗的应用使中位生存期延长了4.7个月 FOLFOX方案联合贝伐单抗二线治疗转移性结直肠癌的临床试验中，FOLFOX方案联合应用贝伐单抗和单独应用FOLFOX方案相比，中位生存期延长了1.8个月（12.5个月和10.7个月，P0.01）FOLFOX方案联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的总缓解率为52%，对照组只有41%，试验组中位TTP为9.9个月,贝 伐 单 抗,化疗联合贝伐单抗的应用进一步延长了患者的生存，改善了患者的生活质量。,（三
23、）吉非替尼Gefitinib Iressa),是一种小分子量的口服EGFR胞内域酪氨酸激 酶抑制剂，已用于晚期非小细胞肺癌的治疗。在联合FOLFOX方案治疗转移性结直肠癌的研究中，得到了令人满意的结果，和FOLFOX4方案联合有效率为78，而和改良FOLFOX6方案联合可得到74的有效率，这些方案的近期疗效结果较好，但是生存结果尚未完全正式公布。,（四）Panitumumab,是一种抗EGFR单抗，亦称为ABX EGF，可阻断EGFR胞外区域的完全人化IgG2型单克隆抗体，和EGFR具有高度亲和力，能够阻断EGF和TGF-a与受体的结合，临床前数据表明panitumumab在人类胰腺、肾脏、乳
24、腺和前列腺来源的异种移植瘤显示出抗肿瘤活性。,Panitumumab,在二线或三线治疗中，Panitumumab的单药有效率15左右在对伊替康或奥沙利铂耐药的患者中得到的有效率和生存期类似于西妥昔单抗的单药研究。,分子靶向治疗,化疗联合靶向治疗进一步增加疗效.延长了患者的生存期，改善了患者的生活质量。,基因蛋白组学的个体化药物治疗,一些影响疾病预后和药物疗效的分子标记物也可作为治疗的参考指标。例如，如果患者伴有UGT1A1启动区TATA序列7/7多态现象（UGT1A128），这预示着伊立替康的活性代谢产物SN-38灭活的速度减慢，那该患者发生严重中性粒细胞减少和脓毒症的风险高于野生型（6/6）
25、UGT1A1的患者。因此建议对纯合子UGT1A128基因的患者应考虑减少伊立替康的首次剂量。,基因蛋白组学的个体化药物治疗,ERCC1基因参与DNA-铂加合物的修复，ERCC1基因的高表达可能导致奥沙利铂耐药，而低表达则可能提高肿瘤的缓解率。其他如DPD多态现象与5-Fu的毒性作用有关，VEGF基因的表达与西妥昔单抗的疗效有关等。虽然分子特征有助于帮助我们选择患者和药物，但是疗效和毒性往往不是单一基因作用而是多基因控制的网状信号传导途径，因此需要更多的数据更完善的研究才能提出明确的建议。,基因蛋白组学的个体化药物治疗,TS基因表达 5-FuDPD基因表达 5-FuOPRT基因表达 5-FuER
26、CC1基因表达 奥沙利铂UGT1A1多态表达 伊立替康毒性DPD多态现象 5-Fu毒性VEGF基因表达 西妥昔单抗,未来的问题,化疗药物与生物分子靶向药物最佳组合方式是什么？两者是同时应用还是序贯？维持治疗的意义？维持治疗的最佳强度和间歇时间？治疗间歇期应停用全部药物还是继续留用某种单药？有没有某些办法可以预测某个患者用某种药物治疗的有效性和副作用？如何把握最佳的治疗持续时间？治疗是直到疾病进展还是获得最大程度缓解就停止，给予患者间歇期恢复身体？,小 结,FOLFOX和FOLFIRI方案成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案。整个过程使用3种药物（FU/OXO/CPT-11）使患者生存期达到20个月以上，如加上分子靶向药物治疗生存期延长到25个月左右。XELIRI 和XELOX方案也可作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。,小 结,单独使用分子靶向药物治疗效果不明显，但和原来的化疗药物应用，可以逆转耐药，延长生存期，改善生活质量，而且不增加毒性。由于治疗的进步使晚期结直肠癌的生存期大大延长，这也改变了我们的观念，结直肠是一种慢性疾病而非急性致命性疾病。,THANK YOU,
