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1、第二章 损伤的修复,安徽医科大学病理学教研室 吴继锋,授课内容,再生细胞周期和不同类型细胞的再生潜能各种组织的再生过程细胞的生长和调控细胞再生与分化的分子机制细胞外基质在细胞再生过程中的作用纤维性修复肉芽组织和瘢痕组织的形态及作用肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制创伤愈合皮肤创伤愈合影响创伤愈合的因素,前 言,损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程，称为修复（repair），修复后可完全或部分恢复原组织的结构和功能。修复过程起始于炎症，炎症渗出处理坏死的细胞、组织碎片，然后由损伤局部周围的健康细胞分裂增生来完成修复过程。,修复可分为两种不同的形式,由损伤部周围的同
2、种细胞来修复，称为再生(regeneration)，如果完全恢复了原组织的结构及功能，则称为完全（complete）再生；由纤维结缔组织来修复，称为纤维性(fibrous)修复，形成瘢痕(scar)，属不完全(incomplete)再生；在多数情况下，由于有多种组织发生损伤，故上述两种修复过程常同时存在。,第一节再生,再生可分为生理性再生及病理性再生。生理性再生 指在生理过程中，有些细胞、组织不断老化、消耗，由新生的同种细胞不断补充，始终保持着原有的结构和功能，维持着机体的完整与稳定。病理性再生 指病理状态下细胞、组织缺损后发生的再生。,一、组织的再生能力,不同种类的细胞，其细胞周期的时程不等
3、长，单位时间内可进入细胞周期的细胞数不同，故再生能力不同。各种组织有不同的再生能力，这是在动物长期进化过程中形成的。一般说来，低等动物组织的再生能力比高等动物强；分化低的组织比分化高的组织再生能力强；平常容易遭受损伤的组织以及在生理条件下经常更新的组织，有较强的再生能力。,三类不同再生潜能的细胞,按再生能力的强弱，将人体细胞分为三类：1.不稳定细胞（labile cells）2.稳定细胞(stable cells)3.永久性细胞（permanent cells）,不稳定细胞（labile cells）,这类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞，如表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、男性
4、及女性生殖器官管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等。这些细胞的再生能力相当强。,稳定细胞(stable cells),生理情况下，这类细胞增殖现象不明显，似乎在细胞增殖周期中处于静止期（G0），但受到组织损伤刺激时，则进入DNA合成前期（G1），表现出较强的再生能力。这类细胞包括各种腺体或腺样器官的实质细胞；还包括原始的间叶细胞及其分化出来的各种细胞。平滑肌细胞也属于稳定细胞,但一般情况下其再生能力弱。,永久性细胞（permanent cells）,属于这类的细胞有神经细胞（但不包括神经纤维）、骨骼肌细胞及心肌细胞。,二、各种组织的再生过程,上皮组织的再生被覆上皮再生 腺上皮再生 纤维组
5、织的再生 软骨组织和骨组织的再生血管的再生肌组织的再生神经组织的再生,被覆上皮再生,鳞状上皮缺损时，由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，向缺损中心迁移，先形成单层上皮，以后增生分化为鳞状上皮。粘膜如胃肠粘膜上皮缺损后，同样也由邻近的基底部细胞（隐窝细胞）分裂增生来修补，新生的上皮细胞起初为立方形，以后增高变为柱状细胞。,腺上皮再生,再生的情况依损伤的状态而异：如果仅有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢复原来腺体结构。如腺体构造（含基底膜）被完全破坏，则难以再生。构造比较简单的腺体如子宫腺、肠腺等可从残留部细胞再生。,肝细胞再生,肝大部分切除后，剩余的肝细胞分裂增生十
6、分活跃，短期内就能使肝恢复原来的大小。肝细胞坏死时，不论范围大小，只要肝小叶网状支架完整，从肝小叶周边区再生的肝细胞可沿支架延伸，恢复正常结构。肝细胞坏死较广泛，肝小叶网状支架塌陷，或者由于肝细胞反复坏死及炎症刺激，纤维组织大量增生，形成肝小叶内间隔，此时再生肝细胞难以恢复原来小叶结构，成为结构紊乱的肝细胞团。,纤维组织的再生,在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生。成纤维细胞可由静止状态的纤维细胞转变而来或由未分化的间叶细胞分化而来成纤维细胞停止分裂后，开始合成并分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟，成为纤维细胞。,血管的再生,毛细血管多以生芽方式再生。新生的毛细血
7、管基底膜不完整，内皮细胞间空隙较多较大，故通透性较高。为适应功能的需要，这些毛细血管还会不断改建。大血管离断后需手术吻合，吻合处两侧内皮细胞分裂增生，互相连接，恢复原来内膜结构。但离断的肌层不易完全再生，而由结缔组织增生连接，形成瘢痕修复。,神经组织的再生,神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其纤维修补，形成胶质瘢痕。外周神经受损时，如果与其相连的神经细胞仍然存活，则可完全再生。此再生过程常需数月以上才能完成。若断离的两端相隔太远（超过2.5cm时），或者两端之间有瘢痕或其它组织阻隔，或者因截肢失去远端，再生轴突均不能达到远端，而与增生的结缔组织混合在一起，卷曲成团，成为创伤性神经瘤（截肢
8、神经瘤），可发生顽固性疼痛。,神经纤维再生,三、再生的调控,机体存在着刺激再生与抑制再生两种机制，两者处于动态平衡。目前已知短距离调控细胞再生的重要因素包括以下三方面。1.细胞与细胞之间的作用 2.细胞外基质对细胞增殖的作用 3.生长因子及生长抑素的作用,细胞与细胞之间的作用,细胞在生长过程中，如果细胞相互接触，则生长停止，这种现象称为生长的接触抑制。细胞间的缝隙连接（可能还有桥粒）也许参与了接触抑制的调控。肿瘤细胞丧失了接触抑制特性。,细胞外基质对细胞增殖的作用,ECM（extracellular matrix）各种成分对不同细胞的增殖有不同的作用。胶原蛋白（collagen）主要细胞外支架
9、作用影响细胞生长、分化、粘附、迁移启动内凝系统（XII 因子激活）蛋白聚糖（proteoglycans）调控结缔组织的结构和通透性粘附蛋白（adhesive glycoproteins）包括纤维连接蛋白（fibronectin,FN）、层粘连蛋白（laminin,LN）等FN与整合素结合，使细胞与各种ECM成分粘连，还可促进细胞伸展LN对细胞的粘附、移行和增殖均有影响,生长因子及生长抑素的作用,生长因子（cell growth factors）能刺激细胞增殖的多肽。表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)，对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞及平滑肌细胞都有促进增殖的
10、作用；血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF），来源于血小板颗粒，在凝血过程中释放，对成纤维细胞、平滑肌细胞及胶质细胞的增生有促进作用；成纤维细胞生长因子(fibroblast growth FGF)，能促进多种间质细胞增生及小血管再生；转化生长因子(transforming growth factor,TGF)，TGF-与EGF有相同作用。TGF-能刺激间质细胞增生；许多细胞因子（cytokines）也是生长因子。抑素(chalone)：能抑制细胞增殖。,第二节 纤维性修复,纤维性修复首先通过肉芽组织增生，溶解、吸收损伤局部的坏死组织及其它
11、异物，并填补组织缺损，以后肉芽组织转化成以胶原纤维为主的瘢痕组织，这种修复便告完成。,一、肉芽组织Granulation tissue,由新生的毛细血管及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎性细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽故名。,肉芽组织的成分及形态,大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，向创面垂直生长，并以小动脉为轴心，在周围形成袢状弯曲的毛细血管网。毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞/肌成纤维细胞（myofibroblast）。常有大量渗出液及炎性细胞，后者常以巨噬细胞为主，也有多少不等的中性粒细胞及淋巴细胞。肉芽组织中没有神经，故无感觉。,肉芽组织的
12、作用,机化血凝块、坏死组织及其他异物；抗感染及保护创面；填补伤口及其它组织缺损,瘢痕组织（Scar tissue）,是肉芽组织经改建成熟而形成的纤维结缔组织。对机体有利面：长期填补并连接创口和缺损，保持组织完整性；有相对的抗拉力性，可保持组织坚固性；对机体不利面：瘢痕收缩瘢痕性粘连瘢痕过增生（肥大性瘢痕，瘢痕疙瘩，“蟹足肿”）,第三节创伤愈合,创伤愈合(wound healing)是指机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺损后的愈复过程，为包括各种组织再生、肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合，表现出各种过程的协同作用。,一、创伤愈合的基本过程（1）,1.伤口的早期变化 伤口局部有不同程度的组织
13、坏死和血管断裂出血。数小时内便出现炎症反应。渗出的纤维蛋白原很快凝固形成凝块，表面干燥形成痂皮，起着保护伤口的作用。,一、创伤愈合的基本过程（2）,2.伤口收缩 23天后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14天左右停止。伤口收缩的意义在于缩小创面。伤口收缩是伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起的，而与胶原无关。,一、创伤愈合的基本过程（3）,3.肉芽组织增生和瘢痕形成 大约从第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织，填平伤口。第56天起成纤维细胞产生胶原纤维，其后1周胶原纤维形成活跃，以后逐渐缓慢下来。大约在伤后一个月瘢痕完全形成。可能由于局部张力的作用，瘢痕中的
14、胶原纤维最终与皮肤表面平行。,一、创伤愈合的基本过程（4）,4.表皮及其它组织再生创伤发生24小时以内，伤口边缘的表皮基底细胞增生，当这些细胞彼此相遇时，则停止前进，并增生、分化成为鳞状上皮。健康的肉芽组织对表皮再生十分重要。若伤口过大（一般认为直径超过20cm时），则再生表皮很难将伤口完全覆盖，往往需要植皮。皮肤附属器如遭完全破坏，不能完全再生，而出现瘢痕修复。肌腱断裂后，初期也是瘢痕修复，但随着功能锻炼而不断改建，胶原纤维可按原来肌腱纤维方向排列，达到完全再生。,二、创伤愈合的类型,一期愈合（healing by first intention）见于组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝
15、合后创面对合严密的伤口。伤口中只有少量血凝块，炎症反应轻，表皮再生在2448小时内便可将伤口覆盖。肉芽组织在第三天就可从伤口边缘长出并很快将伤口填满，56天胶原纤维形成（此时可以拆线），约23月完全愈合，留下一条线状瘢痕。,二期愈合（healing by second intention）组织缺损大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴感染伤口与一期愈合不同：局部组织炎症反应明显。只有感染被控制，坏死组织被清除，再生才能开始。伤口大，收缩明显，从伤口底部及边缘长出多量肉芽组织将伤口填平。愈合时间较长，形成瘢痕较大。,三、影响创伤愈合的因素,修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小的决定因素：损伤的程度
16、组织的再生能力伤口有无坏死组织和异物伤口有无感染治疗原则应是缩小创面（如对合伤口）防止再损伤和感染促进组织再生影响创伤愈合的因素包括全身及局部两方面,全身因素,1年龄 青少年的组织再生能力强，愈合快。老年人组织再生能力差，愈合慢，与老年人血管硬化、血液供应减少有很大的关系。2营养 严重的蛋白质缺乏，尤其是含硫氨基酸（如甲硫氨酸、胱氨酸）缺乏时，肉芽组织及胶原形成不良，伤口愈合延缓。维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于维生素C具有催化羟化酶的作用，影响胶原纤维的形成。在微量元素中锌对创伤愈合有重要作用，补给锌能促进愈合。这可能与锌是细胞内一些氧化酶的成分有关。,局部因素,1感染与异物 化脓菌
17、产生毒素和酶，引起组织坏死、基质或胶原纤维溶解；伤口感染时，渗出物很多，可增加局部伤口的张力，常使伤口裂开，或者导致感染扩散；坏死组织及异物，也妨碍愈合并有利于感染。2局部血液循环保证组织再生所需的氧和营养，对坏死物质的吸收及控制局部感染也起重要作用。3神经支配 完整的神经支配对组织再生有一定的作用。4电离辐射 破坏细胞，损伤小血管，抑制组织再生。能阻止瘢痕形成。,四、骨 折 愈 合,(一)骨折愈合的基本过程 骨折(bone fracture)通常可分为外伤性骨折和病理性骨折两大类。骨的再生能力很强。骨折愈合的好坏、所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度、年龄以及引起骨折的原因等因素有关。一
18、般而言，经过良好复位后的单纯性外伤性骨折，几个月内，便可完全愈合，恢复正常结构和功能。骨折愈合过程可分为以下几个阶段。,1.血肿形成,骨组织和骨髓都有丰富的血管，在骨折两端及周围伴有大量出血，形成血肿，数小时后血肿发生凝固。同时常出现轻度炎症反应。由于骨折伴血管断裂，在骨折早期，常可见到骨髓组织的坏死，骨皮质亦可发生坏死。如果坏死灶较小，可被破骨细胞吸收，如果坏死灶较大，可形成游离的死骨片。,2纤维性骨痂形成,骨折后2一3天，血肿开始由肉芽组织取代而机化，继而发生纤维化形成纤维性骨痂，或称暂时性骨痂。肉眼及X线见骨折局部呈梭形肿胀。约1周左右，增生的肉芽组织及纤维组织可进一步分化，形成透明软骨
19、。透明软骨的形成一般多见于骨外膜的骨痂区，骨髓内骨痂区则少见。,3骨性骨痂形成,上述纤维性骨痂逐渐分化出骨母细胞，并形成类骨组织，以后出现钙盐沉积，类骨组织转变为编织骨。纤维性骨痂中的软骨组织也经软骨化骨过程演变为骨组织，至此形成骨性骨痂。,4骨痂改建或再塑,编织骨由于结构不够致密，骨小梁排列紊乱，故仍达不到正常功能需要。为适应骨活动时所受应力，编织骨经过进一步改建成为成熟的板层骨，皮质骨和髓腔的正常关系以及骨小梁正常的排列结构也重新恢复。改建是在破骨细胞的骨质吸收及骨母细胞新骨质形成的协调作用下完成的。,(二)影响骨折愈合的因素,凡影响创伤愈合的全身及局部因素对骨折愈合都起作用。此外，尚需强调以下三点。骨折断端的及时、正确的复位 骨折断端及时、牢靠的固定 早日进行全身和局部功能锻炼，保持局部良好的血液供应,
