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1、,小儿临床用药,小儿期,新生儿期婴儿期幼儿期学龄前期学龄期少年期(15岁以下),小儿时期的特点：全身组织和器官逐步成长，体格和神经系统不断发育，遗传性先天疾患最为多见，感染性及其他后天性病症容易发生。环境因素对机体的影响也非常明显。此期发病率和死亡率都远超过成人时期。因此小儿用药机会较多，用药特点也与成人有异。,大多数药物的药动学和药效学在小儿各年龄组中有相当大的差异,与成人之间的差异更为显著.小儿临床用药是通过研究药物在小儿体内的药动学和药效学特点来指导临床合理用药。,小儿的药动学特点,一、吸收1口服给药 新生儿和婴幼儿胃酸分泌较少，23岁达成人水平。胃酸缺乏会影响药物的溶解和解离，但因小儿
2、多用液体剂型，对药物吸收影响较小。青霉素G、氨苄西林、奈夫西林等胃酸减少使其破坏减少，吸收增加且较快。苯妥英钠、苯巴比妥、利福平及维生素B2在pH值相对偏碱时，解离型增加，生物利用度降低。新生儿胆汁分泌较少，脂溶性维生素吸收较差。,2胃肠道外给药 新生儿婴幼儿皮下脂肪少，肌肉未充分发育，疾病时末梢循环欠佳，皮下注射给药吸收不良，故病情较重时应以静脉给药途径为首选。新生儿及婴幼儿皮肤角质层薄，皮肤黏膜给药易经皮肤吸收。如长期涂用肾上腺皮质激素，可以抑制肾上腺皮质；甚至婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物时，部分葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可因萘经皮吸收，导致溶血性贫血的发生。,二、分布1机体构成变化 新生
3、儿、婴幼儿体液含量大，脂肪含量低而影响药物分布。体液量大，使水溶性药物的分布容积增大，峰浓度降低，消除减慢，作用时间延长。同时，由于新生儿细胞内液较少，药物在细胞内浓度较成人高，使水溶性药物能较快输送至靶细胞。脂肪含量少，使脂溶性药物分布容积降低，血浆中药物浓度升高，这是新生儿易致药物中毒的原因之一。,2血浆蛋白结合率低 新生儿血浆蛋白结合率较成人为低：血浆蛋白浓度低；蛋白与药物的亲和力低；血pH较低；血浆中存在竞争抑制物，如胆红素等。,因此，即使某些药物有效血药浓度与成人相同，也较易引起中毒，血浆蛋白结合率高的药物更是如此，如阿司匹林、苯妥英钠、苯巴比妥等。另外，药物与胆红素竞争血浆蛋白结合
4、位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故1周内新生儿禁用磺胺类、阿司匹林和维生素K等。,3血脑屏障发育未全 新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善，使多种药物如镇静催眠药、吗啡等镇痛药、全身麻醉药、四环素类抗生素等易穿过血脑屏障，作用增强。另外，小儿在酸中毒、缺氧、低血糖和脑膜炎等病理状况，亦可影响血脑屏障功能，使药物较易进入脑组织。,三、代谢新生儿肝微粒体酶发育不足，药物氧化作用降低，葡萄糖醛酸转移酶发育不足，也使药物的代谢过程障碍。因此，需经氧化代谢的药物如苯巴比妥、地西泮、苯妥英钠、利多卡因等，或需与葡萄糖醛酸结合代谢的药物如氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等，在新生儿体内代谢率均低，半衰期
5、延长，若不调整剂量，可造成药物蓄积中毒。,葡萄糖醛酸结合酶不足是磺胺药引起新生儿核黄疸的原因之一。若孕妇在分娩前一周始应用苯巴比妥，则可诱导新生儿的肝微粒体酶，促进葡萄醛酸结合酶增生，可防止发生高胆红素血症。,儿童肝微粒体酶活性超过成人，对某些药物如安替比林、保泰松、苯妥英钠等的代谢超过成人，因此每公斤体重用药剂量较成人大。有些药物在新生儿体内转化途径及转化产物也与成人不同。如在新生儿有相当数量的茶碱转化生成咖啡因，而在成人并无此变化，且消除速率差异很大。茶碱在两者的半衰期分别2436h和39h。影响小儿药物代谢因素较多，应多方面考虑，综合分析。,四、排泄新生儿肾功能发育不全，消除药物能力较差
6、，尿pH较低，弱酸性药物排泄尤慢。因此，经肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，和经肾小管分泌的药物如青毒素等，在新生儿半衰期明显延长。小儿肾功能发育迅速，1年后甚至超过成人，这是某些药物的小儿用量相对较大的一个原因。,总之，与成人的药动学相比，新生儿的药物分布容积较大，肝代谢和肾排泄药物的能力较差；通常幼儿和儿童药物的分布容积较大，消除速度也较快。因此，为了达到相同的血药浓度，按体重计算的剂量在新生儿较小。,小儿的药效学特点,与成人基本相似，但由于小儿的生理特点与成人有异，对某些药物反应也有例外，有时不仅表现为量的差异，甚至可能发生质的改变，亦即小儿有其自身的药效学特点。,一、中枢神经系
7、统1药物敏感性增高 小儿中枢神经系统发育较迟，对作用于中枢神经系统的药物反应多较成人敏感。2智力发育障碍 长期应用中枢抑制药，可抑制小儿学习和记忆功能，出现智力发育迟缓或障碍。,3毒性反应 新生儿由于血脑屏障发育未完善，有些药 物易致神经系统反应。如抗组胺药、氨茶碱、阿托品可致昏迷及惊厥；氨基苷类抗生素引起第8对脑神经损伤；呋喃妥因可引起前额头痛及多发性神经根炎；四环素、维生素A等可致颅内压增高、囱门隆起等。,二、水盐代谢1水、电解质平衡 新生儿及婴幼儿对泻药和利尿药特别敏感，易致失水，因而对某些药物耐受性差。2钙盐代谢小儿钙盐代谢旺盛，易受药物影响。如苯妥英钠可影响钙盐吸收，皮质激素除可影响
8、钙盐吸收外还影响骨质钙盐代谢，如加快骨骼融合，抑制小儿骨骼生长。四环素能与钙盐形成络合物，可随钙盐沉积于牙齿及骨骼中，使牙齿黄染，影响骨质，使生长发育受抑制。,三、遗传性疾病1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 多在小儿期间首次用药时才发现。对如磺胺药、抗疟药、硝基呋喃类抗菌药、对乙酰氨基酚及砜类抗麻风药等可出现溶血反应。2其他酶缺乏 还有一些遗传性缺陷，影响药物在体内灭活代谢，易致药物作用及毒性增强。如乙酰化酶缺乏者异烟肼灭活缓慢；羟化酶不足者苯妥英钠灭活减慢。,四、内分泌及营养1影响内分泌 许多激素和抗激素制剂能扰乱小儿内分泌而影响生长发育:长期应用糖皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童骨成长及蛋白质
9、合成；应用影响垂体分泌促性腺激素的制剂可影响性征发育，如人参、蜂皇浆等中药均可兴奋垂体分泌促性腺激素，使小儿出现性早熟；对氨基水杨酸、磺胺类及保泰松等可抑制甲状腺激素的合成，造成生长发育障碍。,2影响营养物质 药物可通过影响小儿的食欲、营养物质的吸收、利用和代谢等影响小儿的营养:有恶心副作用的药物、抗胆碱药等可使小儿食欲下降广谱抗生素等可影响维生素的吸收异烟肼可影响维生素B6利用抗叶酸药、苯妥英钠、乙胺嘧啶等的抗叶酸代谢作用，都会影响小儿身体及智力的正常生长发育。,五、免疫反应新生儿体内有来自母体的一些免疫球蛋白，6个月以后逐渐消失。此时易受微生物感染。此后缓慢地产生各种抗体，微生物感染对此有
10、促进作用。常用抗生素杀灭病原体不利于自身抗体的产生，削弱了婴幼儿的抗感染能力，且多种抗生素还具有免疫抑制作用。因此，小儿轻度感染加强护理即可促进其自愈，以少用抗菌药物为宜。,变态反应是经过后天接触后获得的异常免疫反应，首次用药不致发生，因此新生儿注射青霉素前不需作过敏皮试。新生儿免疫系统尚未发育成熟，过敏反应发生率较低，药物过敏反应的首次发生多在幼儿及儿童，且反应较严重，应引起重视。,六、其他方面1灰婴综合征新生儿应用氯霉素剂量大于100mgkg-1d-1时易发生，表现为厌食、呕吐、腹胀，甚至出现循环衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌等感染的出现，氯霉素在新生儿中
11、再度应用，有条件时应进行血药浓度监测，其治疗范围为1025mg/L。,2牙色素沉着 四环素、多西环素、米诺环素等可沉积于骨组织和牙齿，引起永久性色素沉着。四环素还可抑制骨的生长发育。故妊娠4个月后、哺乳期母亲、8岁以下的儿童除局部应用于眼科外都应禁用四环素。,影响小儿用药的因素,一、母亲用药与新生儿1撤药综合征 近年来对麻醉性镇痛药、镇静催眠药引起的“撤药综合征”的报道甚多，即由于孕妇长期用某些药物使胎儿成瘾，胎儿娩出后由于药物供应中断而出现戒断症状。治疗方法是使小儿安静并防止惊厥，一般主张用原药过渡，控制了戒断症状后，再渐减用量至停药。2母乳中药物对婴儿的影响,3通过母体用药来防治新生儿疾患
12、 孕妇应用某些可以通过胎盘的药物以预防、减轻或控制某些新生儿疾患。在临床上已应用并取得效果的有：肾上腺皮质激素（常用倍他米松）以促进胎儿肺泡表面活性物质的生成，预防早产儿肺透明膜病的发生或减轻病情；苯巴比妥可诱导胎儿肝脏的葡萄糖醛酸转移酶的活性，减少新生儿高胆红素血症的发生；服用地高辛可作用于胎儿的心脏。,二、用药依从性小儿不遵照医嘱用药较为常见。依从性差可致用药量不足或过量而影响疗效。1引起依从性差的原因 许多因素可致依从性差，包括给药方案、疾病、患儿、医生、家长、治疗环境等。2提高依从性的方法,小儿合理用药,用药时必须了解小儿的药动学和药效学的特点，严格掌握其适应证、毒性反应及禁忌证，在药
13、物的选择上要考虑其疗效高、不良反应少以及使用方便等各方面条件。以下介绍小儿用药剂量的计算及给药方法等。,一、小儿给药剂量的计算小儿用药剂量一直是儿科治疗工作中既重要又复杂的问题。由于小儿的年龄、体重逐年增加，体质各不相同，用药的适宜剂量也就有较大的差别。一定要谨慎计算并认真核对。小儿药物剂量计算方法很多，包括按体重、体表面积或年龄等方法计算，目前多采用前二者。,1根据小儿体重计算多数药物已计算出每千克体重、每日或每次的用量，按已知的体重计算比较方便，对没有测体重的患儿可按下列公式推算：出生6个月体重（kg）=出生体重+月龄0.7；712个月体重（kg）=出生体重+月龄0.6；110岁体重（kg
14、）=年龄2+8（城市）或+7（农村）；每次剂量=体重（kg）药量/（kg体重次）。如已知成人剂量而不知每公斤体重用量时，可将该剂量除以成人体重（按60kg计）即得每公斤体重药量，这种计算法对年幼儿童量偏小，年长儿偏高，应根据临床经验做适当调整。,2根据体表面积计算 近年来广为推荐的药物剂量是按小儿体表面积计算，认为该法科学性强，既适用于成人，又适用于各年龄小儿，可按一个标准准确地给药，但计算方法较复杂，首先需知各年龄的体表面积，还要记住每平方米用药量。体重在30kg以下者，可按下式计算体表面积：体表面积（m2）=0.035（m2/kg）体重（kg）+0.1（m2）体重在3050kg者，应按体重
15、每增加5kg，体表面积增加0.1m2，依次递增.,应注意:在婴幼儿时期对某些药物的剂量按体表面积计算与按体重计算有较大的差别，尤其是新生儿时期差异更甚。按体表面积计算药量不适于新生儿及小婴儿。结合小儿生理特点及药物的特殊作用，对新生儿及小婴儿用药量应相对小些；应用非剧毒药物或对肝肾无害的药物可稍加量；在婴儿期（不包括新生儿），抗生素及磺胺药用量可稍大些。,3根据药动学参数计算 根据血药浓度监测计算出药物的各种药动学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等，用药时再根据这些参数计算出达到有效血药浓度的剂量 同一药物的这些参数在不同生理病理情况下数值不同。具备完整的小儿药动学参数的药物尚不多，且决定
16、剂量的有效血浓度多以成人数值为标准，目前我国血药浓度监测还不普遍，因此，这种计算方法虽较合理，但在应用方面还受一定的限制。,一般常取药物安全有效范围的中间量或中间偏小量。取量的原则：病情重、起病急的应取较大量，病轻取偏小剂量；用药时间短，要求很快达到目的者取大剂量，如苯巴比妥抗惊厥，首剂可用10mg/kg；药物毒性小安全性高的可取大剂量，如维生素类，用量可与成人相近；,个人体质好，体重超过标准者可取较大剂量；慢性病、用药时间长者，宜用小剂量；药物毒性大安全范围小，宜用小剂量，如吗啡类、强心苷类、茶碱类药物；个人体质差，营养不良或对药物敏感者取小剂量。重要的是在治疗过程中的继续观察，只有安全有效
17、，才是检验用药量是否正确的标准。,二、给药途径及方法1胃肠道给药 是小儿最常用的给药途径。2胃肠道外给药 以下几种情况可用胃肠道外给药：病情严重的患儿需要药物迅速起效时；昏迷或呕吐不能服药时；患消化道疾病不易吸收药物时。采用注射法给药，以皮下和肌内注射较为安全。,三、治疗药物监测在小儿用药中的应用1TDM在儿科临床应用的指征 血药浓度与疗效和毒性关系密切；已有公认的有效血药浓度范围和潜在中毒浓度；有效血药浓度范围狭窄；毒性反应较大，采用个体化给药方案可明显降低其发生率；机体药动学个体差异较大，从给药剂量难以预测血药浓度；药物中毒表现与其所治疗疾病症状相似。,2已开展血药浓度监测的药物抗癫痫药物：卡马西平、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酸钠；抗心律失常药物：丙吡胺、利多卡因、普鲁卡因胺、普萘洛尔、奎尼丁；强心苷：地高辛、洋地黄毒苷；抗生素：氨基苷类、氯霉素；抗精神病药物：阿米替林、去甲阿米替林、米帕明、地昔帕明、碳酸锂；抗哮喘药物：茶碱；抗恶性肿瘤药物：甲氨蝶呤；解热镇痛药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林。,
