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1、第九章 结 晶第一节 结晶基本原理第二节 结晶的类型第三节 结晶操作控制第四节 结晶技术的实施第五节 结晶技术应用实例,学习目标,了解结晶的类型；掌握结晶的基本原理；理解结晶操作控制要点，能够找出提高晶体质量的方法；能够正确进行结晶操作，会分析结晶过程中相关问题并进行正确处理。,结晶的概念,溶液中的溶质在一定条件下，因分子有规则的排列而结合成晶体，晶体的化学成分均一，离子和分子在空间晶格的结点上呈规则的排列固体有结晶和无定形两种状态结晶析出速度慢，溶质分子有足够时间进行排列，粒子排列有规则无定形固体析出速度快，粒子排列无规则,几种典型的晶体结构,结晶的特点,只有同类分子或离子才能排列成晶体，因
2、此结晶过程有良好的选择性。结晶过程具有成本低、设备简单、操作方便，晶体外观好，适于商品化及包装，同时能够满足纯度要求，广泛应用于氨基酸、有机酸、抗生素、维生素、核酸等产品的精制。,第一节 结晶的基本原理,一、过饱和溶液的形成饱和溶液过饱和溶液：溶质只有在过饱和溶液中才能以晶体形式析出；,结晶过程的实质,结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出，形成新相的过程这一过程包括：溶质分子凝聚成固体分子有规律地排列在一定晶格中,晶体的形成,只有当溶质浓度超过饱和溶解度后，才可能有晶体析出。首先形成晶核，微小的晶核具有较大的溶解度。实质上，在饱和溶液中，晶核是处于一种形成溶解再形成的动态平衡之中，只有达到一定的
3、过饱和度以后，晶核才能够稳定存在。,结晶的步骤,过饱和溶液的形成晶核的形成晶体生长 其中，溶液达到过饱和状态是结晶的前提；过饱和度是结晶的推动力。,温度与溶解度的关系,结晶也是一个质量与能量的传递过程，它与体系温度的关系十分密切。溶解度与温度的关系可以用饱和曲线和过饱和曲线表示,饱和曲线和过饱和曲线,稳定区和介稳区,在温度-溶解度关系图中，SS曲线下方为稳定区，在该区域任意一点溶液均是稳定的；而在SS曲线和TT曲线之间的区域为介稳区，此刻如不采取一定的手段（如加入晶核），溶液可长时间保持稳定；加入晶核后，溶质在晶核周围聚集、排列，溶质浓度降低，并降至SS线；介于饱和溶解度曲线和过饱和溶解度曲线
4、之间的区域，可以进一步划分养晶区和刺激结晶区,不稳定区,在TT曲线的上半部的区域称为不稳定区，在该区域任意一点溶液均能自发形成结晶，溶液中溶质浓度迅速降低至SS线（饱和）；因此，工业生产中通常采用加入晶种（加入的晶体），并将溶质浓度控制在养晶区，以利于大而整齐的晶体形成。,影响溶液过饱和度的因素,饱和曲线是固定的不饱和曲线受因素的影响产生过饱和度的速度（冷却和蒸发速度）加晶种的情况（晶种大小和多少）机械搅拌的强度,结晶与溶解度之间的关系,晶体产量取决于溶液与固体之间的溶解析出平衡；固体溶质加入未饱和溶液溶解；固体溶质加入饱和溶液平衡（Vs=Vd）固体溶质加入过饱和溶液晶体析出,过饱和度S,结晶
5、过程和晶体的质量都与溶液的过饱和度有关，溶液的过饱和程度可用过饱和度S（%）来表示，即：过饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂；饱和溶液的浓度，g溶质/100g溶剂。,S=,过饱和溶液的形成,结晶的首要条件是产生过饱和，采用何种途径产生过饱和会对目标产品的规格产生重要影响，制备过饱和溶液一般有四种方法。热饱和溶液冷却（等溶剂结晶）适用于溶解度随温度升高而增加的体系；溶解度随温度升高而降低，则采用升温结晶法 自然冷却、间壁冷却、直接接触冷却,部分溶剂蒸发法（等温结晶法）借蒸发除去部分溶剂，而使溶液达到过饱和的方法。适用于溶解度随温度降低变化不大的体系。加压、减压或常压蒸馏,化学反应结晶 加入反应
6、剂或调节pH，产生一个可溶性更低的物质，当其浓度超过其溶解度时，就有结晶析出。,盐析反应结晶 加入一种物质（另一种溶剂或另一种溶质）于溶液中，使溶质的溶解度降低，形成过饱和溶液而结晶析出的办法，称为盐析反应结晶。加入的溶剂必须能和原溶剂互溶。,除单独使用上述四种方法外，还常将以上几种方法结合使用,二、晶核的形成,成核晶体生长 以过饱和度为推动力，在晶体的长大过程中，仍有可能产生晶核。,一种是溶液过饱和后自发形成晶核的过程，称为“一次成核”。向介稳区（不能发生初级成核）过饱和度较小的溶液中加入晶种，就会有新的晶核产生，称为二次成核。在工业结晶中，二次成核过程为晶核的主要来源。,成核过程从理论上可
7、分为两类,均相成核；非均相成核,一次成核分为均相成核和非均相成核,工业结晶的成核现象通常为二次成核,二次成核中有两种起决定作用的机理：液体剪切力成核接触成核占主导地位 在工业的结晶过程中，接触成核有以下3种方式，其中又以第一种方式为主：晶体与搅拌器螺旋桨或叶轮之间的碰撞；晶体与晶体的碰撞；晶体与结晶器壁间的碰撞。,晶核的成核速度,定义：单位时间内在单位体积溶液中生成新核的数目。是决定结晶产品粒度分布的首要动力学因素；成核速度大：导致细小晶体生成因此，需要避免过量晶核的产生,三、晶体的生长,晶核一旦形成，立即开始长成晶体，与此同时新的晶核也在不断的形成。晶体大小决定于晶体生长的速度和晶核形成的速
8、度之间的对比关系。,影响晶体生长速度的因素,杂质搅拌温度操作要求：温度不宜太低，搅拌不宜太快，最好控制在介稳区内结晶。使较长时间里只有一定量晶核生成，而使原有的晶核不断成长为晶体。,常用的工业起晶方法,自然起晶法刺激起晶法晶种起晶法：该方法容易控制、所得晶体形状大小均较理想，是一种常用的工业起晶方法。,晶种控制,晶种起晶法中采用的晶种直径通常小于0.1mm；晶种加入量由实际的溶质附着量以及晶种和产品尺寸决定,Ws，Wp晶种和产品的质量，kgLs，Lp晶种和产品的尺寸，mm,四、晶习及产品处理,晶习是指在一定环境中，晶体的外部形态。结晶的过程中，晶体的晶习、晶体的大小和纯度是影响结晶产品质量的重
9、要因素。工业上常希望得到粗大而均匀的晶体。易过滤、洗涤，在存储中也不易结块。但是抗生素作为药品时有其特殊的要求。,提高晶体质量的方法,晶体质量包括三个方面的内容：晶体大小、形状和纯度影响晶体大小的因素：晶核形成晶体生长速度、温度、杂质、搅拌等影响晶体形状的因素：过饱和度、搅拌、pH影响晶体纯度的因素：母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及分布,产品的处理,结晶后的产品还需经过固液分离、晶体的洗涤或重结晶、干燥等一系列操作，其中晶体的分离与洗涤对产品质量的影响很大。（1）分离和洗涤 真空过滤和离心过滤。母液在晶体表面的吸藏常常需洗涤或重结晶降低或除去杂质。母液在晶簇中的包藏，用洗涤的方法不能除去，只
10、能通过重结晶来除去。,洗涤的作用：改善结晶成品的颜色，并可提高晶体纯度，有利于提高产品质量。洗涤的关键：洗涤剂的确定和洗涤方法的选择。,（2）晶体结块,晶体结块是一种导致结晶产品品质劣化的现象，导致晶体结块的主要原因有：结晶理论毛细管吸附理论,防止晶体结块方法,加入惰性型防结块剂;加入表面活性剂型防结块剂;惰性型与表面活性剂型防结块剂联合使用。,第二节 结晶的类型,依据结晶操作过程的重复性,按照结晶操作过程的连续性程度,1.分批结晶,选用合适的结晶设备，用孤立的方式，在全过程中进行特殊的操作，并且这个操作仅仅间接地与前面和后面的操作有关系，这样的结晶操作称为分批结晶。设备结构简单，对操作人员的
11、技术要求不高。操作步骤：结晶器的清洁；加入固料或液料到结晶器中；用任何合适的方法产生过饱和度；成核和晶体生长；晶体的排除。分批结晶操作最主要的优点是能通过控制传热，生产出满足质量要求的合格晶体，其缺点是操作成本比较高，操作和产品质量的稳定性较差。,2.连续结晶,生产规模较大时，为提高生产效率，往往采用连续结晶。连续结晶过程可以使用多种形式的结晶器。劳动力成本是连续结晶器优于分批过程的一个重要因素。其生产效率取决于多方面的因素，一般比分批结晶的效率要高，其显著特点包括：可较好地使用劳动力；设备的寿命较长；有多变的生产能力；晶体粒度大小及其分布可控；有较好的冷却和加热装置；产品稳定并使损耗减少到最
12、小程度等。,3.重结晶,经过一次粗结晶后，得到的晶体通常会含有一定量的杂质。此时工业上常常需要采用重结晶的方式进行精制。杂质产生的原因主要包括：某些杂质与产物的溶解度相近，产生共结晶现象；有些杂质会被结合到产品的晶格中；因洗涤不完全，而使晶体上带有母液和杂质。因此需要重结晶，以提高产品的纯度。,重结晶是利用杂质和结晶物质在不同溶剂和不同温度下的溶解度不同，将晶体用合适的溶剂再次结晶，以获得高纯度的晶体的操作。,重结晶的操作过程,选择合适的溶剂；将经过粗结晶的物质加入少量的热溶剂中，并使之溶解；热过滤，除去不溶性杂质（包括脱色）冷却使之再次结晶；分离母液；洗涤干燥，除去附着母液和溶剂。；,选择合
13、适的溶剂,与被提纯的有机化合物不起化学反应。对被提纯的有机物应具有热溶，冷不溶性质。杂质和被提纯物质，应是一个热溶，一个热不溶。对要提纯的有机物能在其中形成较整齐的晶体溶剂的沸点，不宜太低（易损），也不宜太高（难除）。价廉易得无毒。,溶解过程,避免溶解过程中出现油珠状物产生，应注意下列两方面的问题：所选择的溶剂的沸点应低于溶质的熔点；如不能选择沸点较低的溶剂时，应在比熔点低的温度下溶解固体。,除去杂质,热过滤：除去不溶性杂质；活性碳除去溶液的颜色、悬浮状微粒。,晶体析出,要求晶体大小适度。滤液静置，缓慢冷却，可避免晶体过细；若晶体过大，可轻轻摇动。,晶体收集和洗涤,收集：抽气过滤或称减压过滤洗
14、涤：用少量纯溶剂洗掉晶体表面的母液。,晶体干燥,根据化合物的性质选择适当的干燥方法，常用的干燥方法有：晾干、加热干燥、红外线干燥、干燥器干燥、减压恒温干燥,第三节 结晶操作控制,一、过饱和度溶液的过饱和度是结晶过程的推动力，直接影响结晶速率和晶体质量；固体产品的内在质量（如纯度）与其外观性状（如晶形、粒度等）密切相关。一般，晶形整齐和色泽洁白的固体产品，具有较高纯度。必须根据产品在粒度大小、分布、晶形以及纯度等方面的要求，选择合适的结晶条件，并严格控制结晶过程。,提高过饱和度，可提高结晶速率和收率。溶液黏度增大，杂质含量增加，可能会出现如下问题：成核速率过快晶体细小；结晶生长速率过快在晶体表面
15、产生液泡结晶质量；结晶器壁易产生晶垢影响结晶操作；产品纯度降低。因此，过饱和度与结晶速率、成核速率、晶体生长速率及结晶产品质量之间存在着一定的关系，应根据具体产品的质量要求，确定最适宜的过饱和度。,二、温度,生物大分子的结晶，一般在较低温度条件下进行，以保证生物物质的活性，还可抑制细菌的繁殖。但温度上升，溶液的黏度下降，可能会使结晶速率下降，因此应控制适宜的结晶温度。,三、晶浆浓度,提高晶浆浓度,促进溶液中溶质分子间的相互碰撞聚集，获得较高的结晶速率和结晶收率。但相应杂质的浓度及溶液黏度也增大，悬浮液的流动性降低，不利于结晶析出；也可能造成晶体细小，使结晶产品纯度较差，甚至形成无定形沉淀。因此
16、，晶浆浓度应在保证晶体质量的前提下尽可能取较大值。对于生物大分子，通常选择3%5%的晶浆浓度比较适宜；对于小分子物质（如氨基酸类）则需要较高的晶浆浓度。,四、流速,较高的流速有利于过饱和度分布均匀，使结晶成核速率和生长速率分布均匀；提高流速有利于提高热交换效率，抑制晶垢的产生；流速过高会造成晶体的磨损破碎。,五、结晶时间,包括过饱和溶液的形成时间、晶核的形成时间和晶体的生长时间。过饱和溶液的形成时间与其方法有关，时间长短不同。晶核的形成时间一般较短，而晶体的生长时间一般较长；在生长过程中，晶体不仅逐渐长大，而且还可达到整晶和养晶的目的。结晶时间一般要根据产品的性质、晶体质量的要求来选择和控制。
17、,六、溶剂与pH值,应使目标产物的溶解度较低，以提高结晶的收率。另外，溶剂的种类和pH值对晶形也有影响；案例：普鲁卡因青霉素在水溶液中的结晶为方形晶体，而在醋酸丁酯中的结晶为长棒。因此，需通过实验确定溶剂的种类和结晶操作的pH值，保证结晶产品质量和较高的收率。,七、晶种,加晶种进行结晶是控制结晶过程、提高结晶速率、保证产品质量的重要方法之一。工业上常用晶种起晶法：将溶液蒸发后冷却至亚稳定区的较低浓度，加入一定量和一定大小的晶种，使溶质在晶种表面生长。,八、搅拌与混合,增大搅拌速度，可提高成核速率搅拌利于溶质的扩散而加速晶体生长；但搅拌速率过快会造成晶体的剪切破碎，影响结晶产品质量。工业生产中，
18、为获得较好的混合状态，同时避免晶体的破碎，一般通过大量的试验，选择搅拌桨的形式，确定适宜的搅拌速度，以获得需要的晶体。采用直径及叶片较大的搅拌桨，降低转速，或采用气体混合方式，以防止晶体破碎。,九、结晶系统的晶垢,为防止晶垢的产生，或除去已形成的晶垢，一般可采用下述方法：器壁内表面采用有机涂料，保持壁面光滑，可防止在器壁上进行二次成核而产生晶垢；提高结晶系统中各部位的流体流速，并使流速分布均匀，消除低流速区内晶体沉积结垢；外循环液体为过饱和溶液，应使溶液中含有悬浮的晶种，防止溶质在器壁上析出结晶；控制过饱和形成的速率和过饱和程度，防止壁面附近过饱和度过高而结垢；增设晶垢铲除装置，或定期添加污垢
19、溶解剂，除去已产生的晶垢。,第四节 结晶技术实施,一、结晶工艺及操作,1.冷却结晶 按冷却方式分冷却结晶可分为：自然冷却、间接换热冷却与直接接触冷却结晶。,图9-7 内循环结晶器 图9-8 外循环结晶器,2.蒸发结晶 依靠蒸发除去一部分溶剂的结晶过程称为蒸发结晶。它是使结晶母液在加压、常压或减压下加热蒸发、浓缩而产生过饱和度。,3.真空绝热冷却结晶,真空绝热冷却结晶是使溶剂在真空下绝热闪蒸，同时依靠浓缩与冷却两种效应来产生过饱和度，这是广泛采用的结晶方法。左图为带有导流筒及挡板的结晶器，简称DTB型结晶器。,4.盐析结晶 盐析结晶通过向结晶体系加入添加剂(亦称媒晶剂),以降低溶质在原溶剂中的溶
20、解度,促进溶质的析出,达到溶质从溶液中分离的目的。所加入的添加剂可以是气体、液体或固体。5.反应结晶 反应结晶是指两个或多个反应物均相反应，反应产物从溶液中结晶出来的过程。它是一种同时涉及反应、传质、快速成核及成长以及可能发生的二次过程，如老化、熟化、凝聚和破裂等的复杂过程。6.冷冻结晶 冷冻结晶通过将待分离的物系降温冷却,梯度形成不同的结晶顺序,从而达到分离提纯的目的。,7.熔融结晶 8.其它结晶工艺（1）结晶衍生物工艺（2）高压结晶技术（3）萃取结晶技术（4）升华结晶,二、结晶工艺问题及处理,蒸发结晶 蒸发法结晶消耗的热能较多，加热面结垢问题也会使操作遇到问题。为了节约能量，糖的精制已使用
21、了由多个蒸发结晶器组成的多效蒸发，操作压力逐效降低，以便重复利用二次蒸汽的热能。很多类型的自然循环及强制循环的蒸发结晶器已在工业中得到应用。溶液循环推动力可借助于泵、搅拌器或蒸汽鼓泡虹吸作用产生。蒸发结晶也常在减压下进行，目的在于降低操作温度，减小热能损耗。,盐析结晶 盐析结晶过程中,溶剂和沉淀剂的选择对于结晶体系具有较大影响。在溶剂中,不纯物具有较大的溶解度，不易被沉淀出来。如果使用单一沉淀剂不能使杂质沉淀出来，可以考虑使用混合沉淀剂。沉淀剂应该溶解于原来溶剂而不溶解于待结晶的组分，并且应当易于与原来的溶剂分离。对于冷却结晶和蒸发结晶过程,盐析操作也可以用于成核过程。,第五节 结晶技术应用实例,青霉素G盐的结晶工艺 青霉素G的澄清发酵液（pH3.0）经乙酸丁酯萃取，水溶液（pH7.0）反萃取和乙酸丁酯二次萃取后，向丁酯萃取液中加入醋酸钾的乙醇溶液，即生成青霉素G钾盐。因青霉素G钾盐在乙酸丁酯中溶解度很小，故从乙酸丁酯溶液中结晶析出，控制适当的操作温度、搅拌速度以及青霉素G的初始浓度，可得到粒度均匀，纯度达90%以上的青霉素G钾盐结晶。将青霉素G钾盐溶于氢氧化钾溶液中，调节pH至中性，加入无水乙醇，进行真空共沸蒸馏操作，可获得纯度更高的结晶产品。,
