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1、性别决定,性别决定机制的探讨一直是生命科学研究中最具吸引力和最热门的领域之一性别决定机制的研究已经形成了由遗传学、发育生物学、分子生物学及进化等多学科交叉的前沿研究领域发育生物学家的目标是追溯出性别决定和分化的基因通路，并以性别决定机制作为一种模式去理解发育的各个过程,第一节果蝇的染色体性别决定,一 果蝇体细胞性别决定 20世纪初，遗传学实验结果导致了“果蝇性别由X染色体和常染色体数的比率（X:A）决定”这一概念的确定，即X:A的比值形成了最初的个体性别决定信号。,由X:A信号启动的果蝇性别决定包括3个不同的性别分化过程 1.体细胞的性别分化 2.生殖细胞的性别决定 3.剂量补偿,第一节果蝇的
2、染色体性别决定,研究工作主要集中在性别分化所必需基因的鉴定和它们在发育过程中的位置突变分析表明，sex-lethal(Sxl)、transformer(tra)和transformer-2(tra-2)基因的突变可使XX个体变成雄性，但对XY个体无用Intersex(ix)基因的突变可使XX个体成为间性者；doublesex(dsx)基因在两种性别的分化过程中起重要作用，dsx缺失可使XX和XY个体都发育成间性,第一节果蝇的染色体性别决定,二 sxl 基因果蝇性别决定的枢纽 果蝇性别决定的第一阶段是X:A的比例信号。在体细胞性别决定中，X:A比例信号是通过sxl 起作用的，sxl 基因的早期功
3、能是XX胚胎启动雌性发育途径和维持两个染色体适量转录水平所必需的。,第一节果蝇的染色体性别决定,二 sxl 基因果蝇性别决定的枢纽 1.X:A 信号的分子、分母因素 X:A使细胞自主的信号，为严格的合子型以作用的不同分为“分子”和“分母”因素。分子因素是位于X染色体上的基因 分母因素是与分子具有相反效应的一些位于常染色体上的基因,第一节果蝇的染色体性别决定,对X:A信号因素的进一步筛选并不如意，获得了sisterless-a基因的一系列等位基因，而在分母因素的筛选中只发现了7个不同强度的sis-a抑制子突变株。另外X染色体上的3个不同区域（17A9-10，17A12-BDf(1)N19和7D1
4、07F12Df(1)RA2）对Sxl的活性也显示有作用，只是其中的Df(1)RA2是母本来源的。,第一节果蝇的染色体性别决定,第一节果蝇的染色体性别决定,研究发现，缩短Sxl PE启动子上游的调控区域，会降低启动子对性别决定信号的敏感性。参与这一过程的几个基因中，sis-a编码的蛋白质含有锌指蛋白转录因子家族的基本结构，RUN蛋白是一个新的能与DNA结合的异二聚体转录调控蛋白家族的成员；SIS-A、SIS-B、DPN和DA均为螺旋-环-螺旋转录因子,第一节果蝇的染色体性别决定,对整个果蝇个体来说，Sxl基因遗传开关的设定是非常精确的，那些Sxl表达状态与X:A比率不符的细胞将在发育中因生长不利
5、而被逐渐的清除。同时，Sxl最初的激活并不意味着“开”状态的完全确立，其遗传功能的真正实现还需要在以后的发育过程中不断维持Sxl开关的稳定状态。,第一节果蝇的染色体性别决定,2 Sxl功能的维持 Sxl早期启动子PE仅在胚胎发育极早期的瞬间转录过程中起作用，此阶段的调控发生在转录水平，Sxl基因早期的转录和表达模式均为雌性专一。Sxl转录发生不久，晚期启动子PL就被激活，Sxl就进入RNA剪接水平的调控。,第一节果蝇的染色体性别决定,PL位于PE上游5kb处，在两种性别中均被激活，并贯穿随后的发育过程，成组成型转录模式。但对于来自Sxl mRNA 的cDNA的分析表明，因差异性RNA剪接，雌雄
6、两性的Sxl mRNA并不相同；在雌性果蝇中，SXL蛋白可与自身的前mRNA结合，并将其按雌性方式剪接为成熟mRNA，编码一个含354个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与雌性特异的Sxl早期转录产物相同或相近，,第一节果蝇的染色体性别决定,在雄性果蝇中，由于缺乏最初的SXL蛋白，新的Sxl初级转录产物按雄性方式进行间接，雄性特异的转录产物在48氨基酸后有一终止密码子，RNA的差异剪接使终止密码子包含入雄性特异mRNA中，从而产生一无功能的雄性Sxl RNA。,第一节果蝇的染色体性别决定,在雄性果蝇中，通过剪接产生的雄性的Sxl RNA包含3个外显子，其中终止密码子位于中间外显子中；而在雌性果蝇中，RN
7、A的剪接只连接2个外显子，而在雄性特异的中间外显子作为一个大的内含子被剪接掉。,Figure 17.18.The pattern of sex-specific RNA splicing in three major Drosophila sex-determining genes.The pre-mRNAs are located in the center of the diagram and are identical in both male and female nuclei.In each case,the female-specific transcript is shown a
8、t the left,while the default transcript(whether male or nonspecific)is shown to the right.Exons are numbered,and the positions of the termination codons and poly(A)sites are marked.(After Baker 1989.),第一节果蝇的染色体性别决定,通过核苷酸序列分析可以预测雌性特异SXL蛋白的结构，该蛋白包含两个含90个氨基酸的RNA识别域，这是RNA结合蛋白的特点之一。体外研究也显示Sxl编码的RNA结合蛋白和两
9、个靶目标结合：一是与Sxl前mRNA直接作用，阻止利用雄性特异外显子的剪接位点，导致雌性发育途径；另一个为转化子基因tra。,第一节果蝇的染色体性别决定,3 性别决定途径中的靶基因 位于dsx下游的是体细胞性别分化的末段基因，他们在两性中的差异表达导致了成虫果蝇性别二态性的确立。dsx对这些靶结构基因的调控被认为与转录调控有关。性别决定基因的温度敏感性突变株有助于研究者了解特定靶基因对性别决定开关敏感的确切时间,第一节果蝇的染色体性别决定,三 调控配子发生的相关基因 有2个平行系统可决定配子的发生；诱导信号让XX生殖细胞进入卵子或精子发生；而自主信号是XY生殖细胞雄性化。,第一节果蝇的染色体性
10、别决定,1 体细胞信号对配子发生的诱导作用 体细胞诱导信号对生殖细胞的性别决定有重要影响。通过对tra、dsx等基因的各种突变型个体的生殖腺和生殖细胞的研究，可确定诱导信号的作用。在一龄幼虫期，XX雌性生殖细胞的性别正常分化需要tra、dsx控制的体细胞诱导信号的作用。,第一节果蝇的染色体性别决定,体细胞的tra能够指导XX生殖细胞进入卵发生，体细胞的DSXF也是XX生殖细胞雌性化所需要的。XY生殖细胞对诱导信号也有反应。诱导信号虽然不能决定其进入雄性途径，但确立和维持精子的发生需要一个雄性化的诱导信号的存在。,第一节果蝇的染色体性别决定,2 调控配子发生的等级途径 生殖细胞的sxl在从极细胞
11、迁移到早期三龄幼虫这段时间内被激活，其活性的维持需要snf、fi(2)d、vir和2个卵巢肿瘤基因ovo和otu的参与。snf突变体的卵巢内充满向雄性的多细胞囊胚，sxl前mRNA以雄性方式剪接。SXL抗体的检测显示极少或没有SXL蛋白存在。,第一节果蝇的染色体性别决定,ovo或otu纯合强突变的雄性成年果蝇没有生殖细胞，弱突变则引起卵巢肿瘤，肿瘤中充满类似于早期精原细胞的未分化生殖细胞。同样，ovo或ot突变的雌性卵巢内为雄性的sxl剪接产物，很少或没有SXL蛋白。体细胞的诱导信号和X:A的自主信号一起决定了生殖细胞的性别分化。,第一节果蝇的染色体性别决定,四 体细胞的剂量补偿 果蝇的体细胞
12、存在类似哺乳动物的剂量补偿问题。哺乳动物是通过雌性胚胎体细胞中2条X染色体之一的随机失活来完成这一平衡过程，但是果蝇体细胞的2条X染色体是同时被激活，因此，它的剂量补偿可以通过降低雌性中X连锁基因活性的负调控实现，也可以通过提高雄性X连锁基因活性的正调控实现。,第一节果蝇的染色体性别决定,X:A比例不仅启动果蝇体细胞性别连锁，也是体细胞剂量补偿的起始信号。Sxl基因作为果蝇性别决定的枢纽，也是这一过程的开关调控者。但是随后起作用的是另一套独立的调控基因，即msls的4个基因：maleless(mle)、male-specific lethal 1(msl-1)、male-specific le
13、thal 2(msl-2)、maleless on the third132mle(3)132。参与体细胞性别分化的其他基因tra、tra2、dsx和ix对剂量补偿没有影响。,第一节果蝇的染色体性别决定,在雌性体细胞中，msls突变无任何效应，表明雌性个体不需要这些基因。但对于雄性个体来说，msls发生突变，雄性X-连锁基因的活性水平则低于正常值，此雄性突变体在幼虫晚期或蛹早期死亡。这些结果表明剂量补偿是通过提高雄性X-连锁基因的活性的调控过程来完成的。,第一节果蝇的染色体性别决定,Msls基因通过促进雄性X-连锁基因的转录率来提高基因的表达量，其调控发生在转录水平上。,第二节 线虫的性别决定
14、,线虫C.elegens通常由两种性别表型：雌雄同体和雄体。在C.elegens中，XX为雌雄同体，XO为雄体。与果蝇一样，性别由X染色体和常染色体的比值决定。在C.elegens的相近种中，存在XX为雌性个体，表明雌雄同体是由雌性进化而来的。,第二节 线虫的性别决定,C.elegens性别决定途径是通过发现雌雄同体所必需的基因(tra)和雄性表型表达所必需的基因(her和fem)的突变来发现的。通过生成携带不同突变组合的基因型，Hodgkin构建了一个性别发育途径的模型。,第二节 线虫的性别决定,Kuwabara和Kimble提出的模型，综合了性别决定的细胞生物学和遗传途径模型。,第三节 鱼
15、类的雌雄同体和性逆转,一 雌雄同体和性逆转 在蠕虫和昆虫中雌雄同体是不常见的，在脊椎动物中就更加罕见了。在鸟类和哺乳类，雌雄同体是病态的且不育。脊椎动物中大多数雌雄同体动物存在于鱼类中，可以分为3种类型，雌雄同体，雌性先熟，雄性先熟,第三节 鱼类的雌雄同体和性逆转,在鱼类中存在性逆转现象识别性逆转的最有力的手段是直接观察已经确定个体的性别另一个用于鉴别性逆转的手段是通过对确定性别的个体进行系统的或组织检查,第三节 鱼类的雌雄同体和性逆转,性逆转发生以后，其配子细胞可能有2个来源第一，在原始性别发育期间，有一个静止的2种生殖细胞的潜在库，性逆转时，潜在库就开始产生适宜的生殖细胞。第二，在早期发育
16、中可能产生了2套分化细胞，这2种细胞在第一成体性别期间一直保持着，当第二套分化的细胞扩散到整个性腺时，就发生逆转。,第三节 鱼类的雌雄同体和性逆转,二 独特的性别决定机制研究体系 雌核发育银鲫,第四节 环境因子与性别决定,在低等脊椎动物中，性别决定与分化受环境因素的影响很大，这些因素有温度、光照、pH值、离子强度、食物供给、外源激素及动物群体行为等。,Figure 17.20.Temperature-dependent sex determination in three reptile species:the American alligator(Alligator mississippie
17、nsis),the red-eared slider turtle(Trachemys scripta elegans),and the alligator snapping turtle(Macroclemys temminckii).(After Crain and Guillette 1998.),Figure 17.21.Cluster of Crepidula snails.Two individuals are changing from male to female.After these molluscs become female,they will be fertilize
18、d by the male above them.(After Coe 1936.),第四节 环境因子与性别决定,蜥蜴掐算后代性别：除能用体温控制后代性别外，雌蜥蜴也有平衡家族雌雄数量的本领。,科学家首次发现胎生爬行动物也能通过控制体温来决定后代的性别。,第四节 环境因子与性别决定,新发现:决定两性发育的基因不只存在于性染色体内 浙江医学界专家日前发现了一种涉及四条染色体复杂易位的人类染色体异常核型。专家们在对这一病例进行深入研究后发现，决定两性发育的基因不仅存在于医学界普遍认为的性染色体上，与人体的常染色体也密切相关。,第四节 环境因子与性别决定,这一人类染色体异常核型存在于浙江湖州的一位岁
19、的未婚女青年体内。该院细胞遗传室在对其进行染色体分析后发现，该患者的异常核型涉及、号四条常染色体。经中国医学遗传学国家重点实验室鉴定，这一涉及四条染色体复杂易位的人类染色体异常核型为世界首报。,第四节 环境因子与性别决定,此病例的临床和实验室资料有力说明，虽然该病人只是常染色体发生易位，并未涉及性染色体，但是却影响她的性发育。由此可以确认，决定两性发育的基因不仅仅存在于性染色体上，性别发育与常染色体也密切相关。,第四节 环境因子与性别决定,美发现51个基因决定胎儿性别特征 来自美国加利福尼亚大学的基因学家们最近研究证明，尚处于妊娠中期的生物脑细胞中就已经表现出了男女性别之差异。科学家们在对尚处于妊娠中期的老鼠胚胎脑细胞脱氧核糖核酸(DNA)进行比较研究后发现，雌雄老鼠胚胎中共有51个互不相同的基因。,第四节 环境因子与性别决定,这一新的研究结果并不能解释一切，首先，基因学家们还没有对这51个特殊基因进行详尽地研究，其中哪一个基因负责哪一方面的性别特征也尚不知晓；其次，影响生物性别行为差异的不仅只是遗传因素与荷尔蒙的分泌情况，生活中的实践积累与环境影响也是一个不容忽视的重要因素,猪鼻龟,第四节 环境因子与性别决定,
