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1、第十七章免疫耐受,本章教学大纲,【目的要求】1掌握 免疫耐受的概念。2熟悉 免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐 受形成的条件。3了解 免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。【教学内容】1免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受 的研究历史。2特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫 耐受）。,3人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工 终止免疫耐受。【教学方法】多媒体辅助授课，结合自学。【授课学时】1学时。,概 述一、免疫耐受（Immunological tolerance）机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的 特异性无应答现象。二、免疫抑制(Immunological Su
2、ppression)机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。三、免疫缺陷(Immunodeficiency)非特异性低应答或无应答状态。,五、分类,1.固有性免疫耐受 2.适应性免疫耐受,四、耐受原引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体 组织抗原等)免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答,第一节 天然免疫耐受的形成机制一、固有免疫系统的免疫耐受 两种机制 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体 某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构（一）吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞(甘露糖受体）识别微生物(甘露糖)杀死微生物；不识别
3、正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）,（二）NK细胞对自身抗原的耐受 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达减少 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。（三）补体系统 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子，抑制补体活化的进行。,二、适应性免疫系统的免疫耐受（一）中枢免疫耐受机制 中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。,“异位基因
4、表达”示意图,未成熟B细胞在骨髓内的凋亡,（二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制：1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能；2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡；3.调节性T细胞的作用；4.独特型网络的致耐受作用；5.淋巴细胞移行限制。,1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。（1）T细胞克隆无能,T细胞克隆无能,（2）B细胞克隆无能 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫
5、无能状态。,B细胞克隆无能,2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡(activation induced cell death,AICD),3.调节性T细胞的作用 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。,调节性T细胞的抑制作用,4.独特型网络的致耐受作用可能机制：大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受。自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑制抗体产生。大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。,5.淋巴细胞移行限制（1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择素和CD45RA等黏附
6、分子不能穿过血管壁进入外周组织,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。（2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。,第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素一、人工诱导耐受,(一)抗原方面 1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。(3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位）诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。,2.抗原的剂量(1)低带耐受（low zo
7、ne tolerance）抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。(2)高带耐受（high zone tolerance）Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。,低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间 长,120135天 短，4050天,3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫
8、耐受；抗原消失 免疫耐受逐渐消退。5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。,（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度：免疫系统越成熟越不易诱导耐受。2.动物的种属和品系：不同动物建立耐受的难易度不同。3.免疫抑制措施的影响：免疫抑制状态有利于耐受的建立。,（三）新方法的应用 1.使用第二信号阻断剂(1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻断B7-CD28结合(2)抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-40L结合 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表达 4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受,二、人工终止耐受（一）意义 治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。（二）举例(1)理化或生物因素 耐受原结构改变；(2)人工给予IL-2、IL-12、IFN-等细胞因子，提高B7及CD40等的表达。(3)抑制或清除CD4+CD25+Treg细胞 增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。,思考题1.免疫耐受、免疫抑制、免疫缺陷的定义及区别。2.诱导免疫耐受的机制3.高带耐受和低带耐受的区别。,
