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1、病因及其推断,cause and causal inference,病因的研究不仅同疾病的诊断有关，还直接关系到疾病的治疗和预防。因此，基础医学、临床医学和预防医学均非常重视病因的研究。流行病学研究中的病因(cause of disease)和病因推断(causal inference)，实际上是分析流行病学的指导框架和评价准则，对于形成正确的因果思维和准确的理解研究结果，也是至关重要的。流行病学的病因研究方法不仅对于预防医学的病因研究，而且对于基础医学和临床医学的病因研究，都具有重要的指导意义。,意义,病因的概念,早期流行病学着重于研究传染病的流行问题，对病因的注意力主要放在空气、水和居住条
2、件等环境卫生上，如Snow发现伦敦宽街霍乱流行与饮水污染有关。在细菌学兴起以后，对病因的注意力转到特定的病原体上，如Koch发现了结核病和霍乱的病原体。20世纪50年代以后，现代流行病学研究逐渐扩展到非传染病，“病因”也就不仅仅限于传染病的病原体。,Lilienfeld（1980）从流行病学角度这样给出了病因的定义：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。因此，现代流行病学中的病因观是符合概率论因果观的。流行病学中的病因一般称为危险因素（risk factor），它的含义就是使疾病发生概率即危险升高的因素。(有预防意义的）（determ
3、inants针对人群）,病因的概念,病因、宿主、环境 疾病三要素，动态平衡1.病因(etiological agent)(1)生物性因素(2)物理因素(3)化学因素,发病条件,2.宿主(host)(1)遗传因素(2)年龄和性别(3)种族(4)免疫(5)个性特征,发病条件,3.环境(environment)(1)自然环境:日光、气候、海拔、地理因素、生物学因素。(2)社会环境：（政治、经济、文化的综合）婚姻、职业及社会地位、,发病条件,表,社会阶层与新生儿状况,丈夫社会阶层（五级）,妻子头胎新生儿,%,1,与,2,3,4,与,5,低体重儿,围产期死亡,49.0,10.9,66.4,14.2,10
4、6.5,28.6,（3）风俗习惯：尤其地方性疾病，如Kuru病是新几内亚东部地区Fore人居住的村落里，以小脑变性为特征的中枢神经系统疾病。美国医学家Gajdusek DC经过二十年（1957-1976）不懈的努力证实与食人俗葬仪有关。人死后，其家人及亲属将死人尸斩并食之，葬仪参与者普遍受到死者体液和脑浆的污染，其中的病毒使人发病。（4）城市化与居住环境：,发病条件,病因模型就是用简洁的概念关系图来表达因果关系的概念模型。由于对因果关系有不同的理解或不同的侧重，所以有多种多样的病因模型。目前具有代表性的因果模型有以下三类。,病因模型,host agent environment,1.三角模式（
5、triangle model）,病因模型,TIME,流行病学三角模式简便易懂，着重说明了三要素的平衡紊乱而引起疾病的过程。但它把病因孤立起来加以论述比较呆板，不够全面。早期以传染病为研究对象时尚可，后来多病因论的发展使更多的流行病学家倾向于病因是整个环境中的一个组成部分，主张强调宿主与环境多因素的相互作用。,病因模型,G,宿主,社,理,化,环,境,生,物,环,境,会,环,境,2.轮状模型（wheel model）,病因模型,将环境进一步分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核，而动因不再单列。轮状模型各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化，如在胰岛素依赖型糖尿病中遗传核较大，而在麻疹中宿
6、主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。,病因模型,3.病因网（web of causation）,1970年MacMahon提出了病因网的概念。他把从因到果的过程以网络结构表示，显示出多种因素的复杂性和广泛性。病因网由一连串的病因链组成，多个病因链存在相互联系，其中每一个环节都是它前面若干因素综合作用的结果，又是其后若干因素的原因。最后的结局就是疾病。流行病学探讨病因的目的就是从病因网中找出与疾病发生密切相关，而且在预防上有意义的关键因素（可以是直接或间接病因），采取相应的有效措施控制和预防疾病。,病因模型,病因模型,充分病因和必要病因,人类早期建立的因果概念是假定观察到的原因和结果之
7、间是一一对应的。这意味着每一种原因对于导致对应的结果来说都是必需的和充分的。但是，实际上任何疾病都是多病因的。,经验和思索使我们容易认识到，任何一种结果的原因必然是由一组因素所组成。这一组因素即可称为“充分病因”。充分病因也可以这样定义：必然会导致疾病发生的最低限度的条件和事件。最低限度是指任一条件或事件都是必不可少的。全部充分病因的组成成分的生物学效应很大程度上是不知道的。,充分病因和必要病因,例如，吸烟是肺癌的一个病因，但是并不是每一个吸烟的人均会患肺癌，某些人连续吸烟数十年而没有一点患肺癌的可能性是完全可能的。说明单纯吸烟并非充分病因。而有些人，因为目前已知或未知的因素已经成为“高度危险
8、者”，仅仅增加了吸烟就可以构成充分病因而发生肺癌。,充分病因和必要病因,下图示每一个病因组合都是引起疾病的最低限度的充分病因（即不存在任何多余的或无关的病因组分）。其中的因素A就是必需病因，即没有它就不可能发病的病因。,充分病因和必要病因,充分病因 II,F D G A 充分病因 I 充分病因 III C D E B E 或 或 B H A A,充分病因和必要病因,整个流行病学病因研究的过程可以分为三部分：(1)根据研究背景构想可能的病因模型；(2)一般而言，描述流行病学提出病因假设，分析流行病学或流行病学实验验证假设（但不是绝对的）；(3)根据病因判断标准做出综合评价。,病因推断的方法,描述
9、性研究（查明分布）,分析性研究（检验假设）,实验性研究（干预实验）,形成假设,临床资料 病理资料等,病因推断,横断面研究纵向研究生态学研究,病例对照研究队列研究,求同法求异法共变法类推法排除法,1.假设演绎法(hypothesis-deduction method)假设是在为数不多的经验事实以及已有的理论基础上，通过逻辑推理或创造性想象等各种可能的方法而形成的。得到假设后，用分析流行病学或流行病学实验研究来检验假设。对描述和分析或实验流行病学研究起衔接作用的逻辑方法，就是假设演绎法。,推理方法,2.Mill准则(Mills cannon)根据已有资料，结合各类医学知识进行推理，提出病因假设。试
10、图将这种逻辑法则加以系统化的第一人就是 John Stuart Mill(1806-1873 英国逻辑学家、经济学家）1856著 A System of Logic。,推理方法,(1)求同法(method of agreement)设研究的事件特征（疾病）为A,B,C,D,E.,研究的因素(暴露)为a,b,c,d，e.;有共同特征A（特定疾病）的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。集体食物中毒为一典型例子。有时特殊情况的个例可以提供线索。,推理方法,如在肝癌病例（A）中发现均有或相当部分有乙肝病毒感染标记（a），表明乙肝病毒是肝癌的影响因素。各病例可能还有其他特征（
11、如B,C,D,E.），但肝癌（A）特征是共同的；各病例可能还有其他暴露（如b,c,d,e.），但乙肝病毒感染（a）是共同的。观察亦可从乙肝病毒感染到肝癌：如发现乙肝病毒持续感染者相当部分发生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影响因素。,推理方法,(2)求异法(method of difference)设研究的事件特征为A,B,C,D,E.,研究的因素(暴露)为a,b,c,d,e.;研究事件均无特征A（特定疾病）即为非病例，而这些对象也没有研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影响因素。如在非肝癌病例（对照，非A）中发现均无或相当部分无乙肝病毒感染标记（a不出现），表明乙肝病毒是肝癌的影响因素。当然,
12、观察亦可从非乙肝病毒感染到未发生肝癌：如发现非乙肝病毒感染者基本上不发生肝癌，表明乙肝病毒是肝癌的影响因素。尼姑宫颈癌少。,推理方法,(3)共变法(method of concomitant variation)当某个现象随着某另一个现象的变化也有变动时，这个现象就是另一个现象的原因或结果，或通过某因果事实与之有联系。例如，检查一个慢性病患病率高低不同的地区的水或土壤中某元素的含量，发现随着患病率高低不同，该元素含量也高低不同。此结果可有助于形成“该元素可能是病因之一”的假设。,推理方法,（4）类推法（method of analogy）当研究的疾病与已知的疾病有相同的分布时，则两种疾病可能有
13、共同的致病因素。例如非洲的Burkitt淋巴瘤的地区分布与黄热病基本一致，因而Burkitt淋巴瘤的发生可能与埃及伊蚊传播的疾病有关。,推理方法,(5)排除法(method of exclusion)对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可以归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，例如饮水中的藻类毒素。如Kuru病，查布察尔病。,推理方法,1.统计学关联 狭义的统计学关联（associat
14、ion）是指分类资料的相关，这是针对流行病学中分类资料较多而言；广义的关联等同于相关，包括分类、等级或计量资料的相关（correlation）。,关联,有统计学关联（有显著的OR或RR值）,间接关联,偶然关联,虚假关联,关联,病因推断,有病因关联,关联,2.因果关联(causal association)数学上A为B的原因需具备三个条件：A在前，B在后 A变化，引起B变化 与第三因素C无关（即不是A C B）,关联,(1)继发关联（secondary association）（间接联系）这是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联,即可疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在因果关系，而是由于两者（E,D）有共
15、同的原因C，E 和D同C均存在关联，从而继发产生E与D的关联。该关联以前又称为间接关联，为了避免与前述间接因果关联（间接病因与疾病的关联）混淆，现在改称继发关联。例如，高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血清胆固醇又可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致黄色瘤与冠心病的继发（统计）关联，但实际上黄色瘤与冠心病没有因果关联。,关联,间接关联 E C?D 白头发与肺癌的关系，树的年轮与儿童身高。,关联,(2)直接因果关联的歪曲 如果怀疑的病因（暴露）E与疾病D既存在直接关联，又存在通过因素F的间接关联，暴露E与疾病D的直接因果关联程度或方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计值。例如，静脉吸毒（共用
16、注射器）E与性乱F都是人类免疫缺陷病毒（HIV）感染D的危险因素，吸毒者倾向于发生性乱行为，即吸毒同HIV感染既存在直接关联（ED）又存在间接关联（EFD)。在这种情况下，如做吸毒与HIV感染的单因素分析（未控制性乱F的影响），性乱F将可能对吸毒E与HIV感染D的直接因果关联起混杂或歪曲作用。,关联,直接因果关系的歪曲 E F?D,关联,1.关联的时间顺序（time sequence of association）如果怀疑病因X引起疾病Y（XY），则X必须发生于Y之前，这就是前因后果的时间顺序。在确定前因后果的时间顺序上，实验和队列研究最佳。病例对照研究中的病因（暴露）信息来自于过去的记录或询
17、问，它与疾病的时间关系不够准确。如果所怀疑的病因X与疾病Y在同一时点测量，X与Y的时间顺序就难以确定，如某些横断面研究。对于慢性病，还需注意可疑病因X与疾病Y的时间间隔。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要15-20年，如石棉暴露3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。(Temporality,type of study design),病因的判断标准,2.关联的强度(strength of association)一般而言，关联的强度越大，该关联为因果关联的可能性就越大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强，因此这种混杂是容易被识别出来的。另一方面，弱的关联更可能是未识别的
18、偏倚所致。当然，也存在少数特殊的例子，如吸烟与心血管疾病为弱关联，但确实是因果关联；而唐氏综合征与产次有强关联但实际为母亲年龄混杂所致。总之，有时间先后的统计关联说明暴露可能为危险因素，而关联强度越大，则为偏倚所致的可能性就越小。(Strength,rate difference/rate ratio),病因的判断标准,3.剂量-反应关系(dose-response relationship)针对等级或连续性变量资料，有等级OR或RR，等级相关系数和积差相关系数等反映相关（关联）的指标。如随着吸烟剂量的增加，肺癌或心血管病的相对危险度也增加。广义的“关联的强度”也可以包括“剂量-反应关系”的积
19、差相关或等级相关。(Biological gradient),病因的判断标准,4.暴露与疾病的分布一致性(consistency of distribution of exposure and disease)这实际上是利用群体资料反映的生态学相关（ecological correlation），即暴露与疾病在各群体（人群亚组）间呈共同变动关系。例如，各国人均脂肪摄入量与大肠癌死亡率的相关系数，各国纸烟销售量与肺癌死亡率的相关系数，以及各地区乙肝病毒携带率与肝癌死亡率的相关系数等。反映“分布一致性”的生态学相关也可以包括在广义的关联强度中。,病因的判断标准,5.关联的可重复性(replicat
20、ion or repeatability of association)指关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到。（此时，与联系的一致性consistency of association同义）多个研究的可重复性使因果关联的可能性增加,而少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单反驳因果假设，但需要仔细探究结果差异的缘由。,病因的判断标准,6.关联的合理性(plausibility of association，explicable by known knowledge)包括两个方面：对于关联的解释与现有理论知识不矛盾，符合疾病的自然史和生物学，这相当于客观评价。例如,高脂血
21、症与冠心病的因果关联,与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合。研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。例如，吸烟与肺癌的因果关联，可以设想化学物质随烟雾吸入及沉积在呼吸系统的组织和细胞上而引起癌变。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。,病因的判断标准,7.暴露终止效应(cessation effects of exposure)当暴露减少或去除，引起疾病发生率下降，就进一步支持因果关联。这种终止效应可以来自实验流行病学，自然实验或自发性改变（如戒烟）观察的资料。例如，乙肝病毒感染率自然下降或经预防接种疫苗后下降，随后出现肝癌死亡率的下降，可认为是肝癌病因的终止效应。终止效应的证据，由于前因后果的时间关系明确，并且较少受到一般观察性研究中诸多偏倚的干扰，所以因果论证的强度较高。,病因的判断标准,Thank you all,
