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1、缺血-再灌注损伤,Ischemia-reperfusion injury,研究背景,溶栓疗法,器官移植,体外循环,PTCA,冠脉搭桥,治疗手段的改进,血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象,缺血后再灌注不能使组织、器官功能恢复加重组织、器官的功能障碍和结构损伤,概 念,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件,术后 动脉搭桥 溶栓疗法 PTCA 体外循环 器官移植 断指再植,原 因,组织器官缺血后恢复血液供应 休克时微循环的疏通 冠脉痉挛缓解 心脑肺复苏,1.缺血时间,影响因素,2.侧支循环,3.需氧程度,4.再灌注条件,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,一、
2、自由基的作用,自由基的概念与类型 氧自由基生成增多的机制 自由基的损伤作用,自由基的概念与类型,1.氧自由基：O2 OH 2.脂性自由基：L LO LOO 3.其它：Cl CH3 NO,概念,类型,外层轨道上含有单个不配对电子 的原子、原子团和分子的总称,O2,O2,OH,H2O2,H2O,e-,e-+2H+,e-+H+,e-+H+,H2O,抗自由基生化防护系统：清除自由基的酶：SOD、GSH-PX、CAT低分子抗氧化剂：维生素E、C，谷光甘肽等,自由基的产生：,自由基生成增多的机制,1.黄嘌呤氧化酶形成增多 2.中性粒细胞聚集及激活 3.线粒体功能受损 4.儿茶酚胺增加和氧化,ATPADPA
3、MP,缺血期,再灌注期,腺嘌呤核苷,次黄嘌呤核苷,次黄嘌呤,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤 O2H2O2,O2,O2,黄嘌呤氧化酶,尿酸+O2H2O2,OH,Ca2+,1.黄嘌呤氧化酶形成增多,(+),(+),缺血,缺氧,补体趋化物质,中性粒细胞聚集,耗氧,氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基,中性粒细胞的呼吸爆发(respirator burst),2.中性粒细胞聚集及激活,缺氧,ATP,线粒体Ca2+,细胞色素氧化酶功能抑制,氧单电子还原,氧自由基,细胞内氧分压,含Mn的SOD,3.线粒体功能受损,缺血,缺氧,激活交感-肾上腺髓质系统,儿茶酚胺,单胺氧化酶,氧自由基
4、,4.儿茶酚胺增加和氧化,自由基的损伤作用,1.膜脂质过氧化增强 2.蛋白质功能抑制 3.核酸及染色体破坏,穿膜糖 蛋白,膜表面蛋白,-SH,SH-,CH3-S-,磷脂,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,-S-S-,CH3-S-,脂质-脂质交联,O,二硫交联,脂质-蛋白 质交联,氨基酸 氧化,OH,HO,脂肪酸氧化,OH,HO,从氧化的脂肪酸释出的 丙二醛,(1)破坏膜的正常结构,脂质过氧化,膜不饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调,膜液态性流动性,膜通透性,Ca2+内流,1.膜脂质过氧化增强,(2)间接抑制膜蛋白功能,脂质之间交联,(-),钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白,胞内Na2+
5、、Ca2+,钙超载、细胞肿胀,1.膜脂质过氧化增强,(3)促进自由基及其它生物活性物质生成,膜脂质过氧化,磷脂酶C磷脂酶D,膜磷脂分解,花生四烯酸,脂氧合酶,白三烯,过氧化物,环氧合酶,前列腺素内过氧化物,OH.,TXA2,PG,自由基,(+),(4)减少ATP生成,1.膜脂质过氧化增强,蛋白质变性 蛋白质(酶)交联,例：,肌纤维蛋白对Ca2+反应性,心肌收缩力,肌浆网钙转运蛋白受损,钙调节异常,2.蛋白质功能抑制,核酸碱基的羟化，DNA的断裂染色体的断裂,3.核酸及染色体破坏,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,二、钙超载（calcium overload
6、）,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。,概念:,（一）细胞内钙超载的机制,1.Na+-Ca2+交换异常,缺血时,内源性儿茶酚胺释放,刺激、受体,引起Ca2+内流增加。,2.生物膜损伤,（2）缺血 细胞内+增加+/a+交换增加再灌注时Na+/Ca2+交换增加,（1）细胞内高a+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活 以反向转运的方式将大量Ca2+运入胞浆。,（3）PKC活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活,1,去甲肾上腺素,Gq,PLC,P1,IP3,Ca2+,Ca2+,肌浆网,DG,PKC,H+,Na+,Ca2+,肌丝,PKC对Na+/Ca2+交换蛋白的间接
7、激活,（一）细胞内钙超载的机制,1.Na+-Ca2+交换异常,2.生物膜损伤,（1）细胞膜损伤,（2）肌浆网膜损伤,（3）线粒体膜损伤,(二)钙超载引起再灌注损伤的机制,1.促进氧自由基生成 Ca2+XD向XO转化 自由基,2.线粒体功能障碍 ATP消耗增多-摄取Ca2+耗能;ATP生成减少-形成磷酸钙,及溶血磷脂抑制ATP形成.,3.破坏细胞（器）膜 激活磷脂酶A2,4.肌原纤维过度收缩,5.再灌注性心律失常,的作用自由基,钙超载,的作用白细胞,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,三、白细胞的作用,（一）.再灌注时白细胞激活的机制,内皮释放粘附分子,白细胞释放趋化介质,白细胞,内皮细胞,（二
8、）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制 微血管损伤(无复流现象，no-reflow phenomenon)细胞损伤,微血管通透性自由基、粒细胞,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,心功能变化 1.再灌注性心律失常,发生率：50-80%,室性心律失常多见,与缺血t、缺血范围、缺血程度、再灌V、电解质紊乱有关,兴奋折返、-R兴奋自律性、纤颤阈电解质紊乱,第三节 缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化,一、心肌缺血-再灌注损伤的变化,2.心肌舒缩功能降低,心肌顿抑myocardial stunning,可逆性损伤,不可逆性损伤,心肌舒缩功能,器质性损
9、伤,可逆性I-R损伤,胞浆Na+超载,Na+/Ca2+：,O2.-,H2O2,OH.,脂质过氧化,蛋白质及酶失活,肌浆网钙转运蛋白,质膜通离子泵,线粒体损伤,收缩蛋白损伤,钙超载,ATP,Ca2+敏感性,心肌舒缩功能,心肌顿抑的发生机制,心肌超微结构的变化 线粒体损伤 Ca2+蓄积颗粒增多 肌原纤维断裂,心肌代谢变化（ATP）,乳酸堆积、cAMP、氧化脂质生成,脑水肿、脑细胞坏死,三、其它器官缺血-再灌注损伤的变化,二、脑缺血-再灌注损伤的变化,脑氨基酸代谢变化,(三)脑组织学变化,脑能量代谢变化,兴奋性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)抑制性氨基酸(GABA和丙氨酸等）,防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础,一、减轻缺血性损伤，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢三、清除自由基四、减轻钙超载五、其它,
