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1、吕肖锋教授北京军区总医院内分泌科主任主任医师、教授、研究生导师北京市东城区政协委员中华医学会糖尿病专业委员会委员中华医学会北京分会糖尿病专业委员会委员兼秘书中国人民解放军医学会内分泌专业委员会副主任委员北京军区内分泌专业委员会主任委员全军健康促进医学专业委员会委员中国青年科技工作者协会委员全军科技进步二等奖一项省级科技进步一等奖一项著作更年期综合征发表论文90余篇,第一部分,糖尿病概述血糖控制的重要性,糖尿病概述,糖尿病的定义糖尿病的病因糖尿病的分型糖尿病的临床表现糖尿病的诊断糖尿病的并发症糖尿病的实验室检查糖尿病的管理措施,糖尿病的定义,糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群；高血
2、糖是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷而引起；除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪代谢异常；久病且得不到控制可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。,糖尿病的病因,糖尿病是复合病因的综合征，发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。从胰岛细胞合成和分泌的胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应。在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。,1型糖尿病 免疫介导 特发性 2型糖尿病（胰岛素抵抗&胰岛素不足）其它特殊类型 妊娠糖尿病任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础。,糖
3、尿病分类（1999 WHO）,一般 30岁起病急中度到重度症状明显体重减轻消瘦尿酮阳性或酮症酸中毒空腹或餐后C-肽低下免疫标记物(GAD抗体，ICA，IA-2)阳性,是,否,1型糖尿病,2型糖尿病,除外LADA,糖尿病的分型,糖尿病的临床表现,代谢紊乱症状群：典型者表现为多尿、多饮、多食和体重减轻(三多一少）1型糖尿病患者多起病较快，症状明显2型糖尿病患者多数起病缓慢，病情相对较轻并发症和（或）伴发病的表现反应性低血糖：见于某些早期的2型糖尿病患者其他：围手术期化验或健康检查时发现高血糖,糖尿病和糖调节受损的诊断,诊断中的一些基本概念,任意血糖：不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖空腹：至
4、少8小时没有进食热量的状态OGTT：口服葡萄糖耐量试验糖尿病前期：空腹血糖受损（IFG）：FPG6.1mmol/L(110mg/dl)但 7.0mmol/L(126mg/dl)，同时负荷后2hPG7.8mmol/L(140mg/dl)糖耐量减低（IGT）：FPG7.0mmol/L(110mg/dl)，同时负荷后2hPG7.8mmol/L(140mg/dl)但 11.1mmol/L(200mg/dl)应激性高血糖：急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查,OGTT方法,1.晨79时开始，受试者空腹(814小时)后口服溶于
5、300 ml水内的无水葡萄糖粉75 g，(如用1分子水葡萄糖则为82.5g)。儿童则予每公斤体重1.75 g，总量不超过75 g。糖水在5分钟之内服完。2.从服糖第一口开始计时，于服糖前和服糖后2小时分别在前臂采血测血糖3.试验过程中，受试者不喝茶及咖啡，不吸烟，不做剧烈运动，但也无须绝对卧床4.血标本应尽早送检5.试验前3天内，每日碳水化合物摄入量不少于150g6.试验前停用可能影响OGTT的药物如避孕药、利尿剂或苯妥英钠等37天,糖尿病的实验室检查,血浆葡萄糖:诊断糖尿病的主要依据，当FPG高于正常范围而又未达到糖尿病诊断标准者（IFG），须进行OGTT尿糖:阳性是诊断糖尿病的重要线索，但
6、存在假阳性和假阴性糖化血红蛋白（HbA1c）:反映取血前8-12周的血糖情况，是糖尿病控制情况的重要监测指标糖化血清白蛋白反映患者近2-3周的血糖情况。血浆胰岛素和C-肽：有助于了解胰岛B细胞功能,糖尿病的实验室检查:续,眼科检查：了解视网膜病变神经电生理检查：主要包括痛觉、振动觉、触觉、植物神经功能和神经诱发电位的检查。尿微量白蛋白和尿蛋白检查：了解肾脏病变。血脂测定：主要检查胆固醇（高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）、甘油三酯肝肾功能的检查,2型糖尿病的并发症严重影响患者生存质量,1 Fong DS,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S99S1
7、02.2Molitch ME,et al.Diabetes Care 2003;26(Suppl.1):S94S98.3 Kannel WB,et al.Am Heart J 1990;120:672676.4Gray RP 26(Suppl.1):S78S79.,糖尿病的管理,强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化 糖尿病健康教育药物治疗：包括降糖、调脂、降压、抗凝治疗。饮食治疗运动治疗自我血糖监测药物治疗急性并发症的治疗,糖尿病综合治疗的基础,ADA2010年临床推荐指南,增加HbA1c作为糖尿病诊断标准（6.5%）。取消了“糖尿病前期”的名称，代之于“糖尿病危险增高类型”，包括
8、IFG,IGT,相应增加了HbA1c 5.76.4%的人群。强调ADA正与美国产科组织讨论采用国际糖尿病妊娠研究会协会（IADPSG）的标准进行妊娠糖尿病的筛查和诊断。IADPSG的诊断标准为75g口服葡萄糖耐量（OGTT）中初始血糖5.1mmol/L，1小时10mmol/L,2小时 8.5mmol/L，其中任意点血糖值异常即可诊断为妊娠糖尿病(HAPO)。,糖尿病的治疗药物,动物胰岛素,双胍类,纯化胰岛素,人胰岛素和半合成胰岛素,磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproAspart Glargine,-糖苷酶抑制剂阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列
9、酮,DPP-4胰高血糖素样肽1（GLP1）,氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈,二甲双胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,糖尿病的胰岛素治疗,适用于：1型糖尿病；糖尿病急性并发症；合并重症感染、急性心肌梗死、脑卒中、消耗性疾病和严重慢性并发症；围手术期、妊娠和分娩；2型糖尿病患者经饮食及口服降血糖药治疗未获得良好控制；全胰腺切除引起的继发性糖尿病。治疗方案：T1DM:餐前注射速效或常规胰岛素+睡前注射中效和/长效胰岛素T2DM应根据血糖和病程制定不同的胰岛素治疗方案持续皮下胰岛素输注（胰岛素泵）,糖尿病急性并发症的治疗,糖尿病酮症酸中毒:补液胰岛
10、素治疗纠正电解质和酸碱平衡失调处理诱发病防治并发症护理高渗性非酮症糖尿病昏迷:大致与酮症酸中毒相近，治疗过程中注意血浆渗透压的变化神经系统症状,2型糖尿病控制目标,血糖控制的重要性,解除高糖毒性，保护胰岛细胞功能。严格控制血糖，延缓糖尿病并发症的发生。,高糖促进细胞凋亡高糖抑制胰岛素合成与分泌高糖协同脂毒性作用,高糖毒性导致胰岛细胞衰竭关键因素,高血糖促进细胞凋亡,高糖修饰相关的转录因子，参与细胞凋亡过程。高糖降低抑凋亡基因的表达，增加促凋亡基因的表达。高糖诱导细胞产生IL-1，上调Fas受体，导致 细胞功能障碍及凋亡。,高血糖抑制胰岛素合成与分泌,长期高血糖抑制胰岛素基因表达,胰岛素生物合成
11、减少。长期高血糖通过己糖胺旁路途径致细胞功能失调。高血糖使线粒体过氧化物产生增多,胰岛素分泌反应下降。长期高血糖下调GLUT2和葡萄糖激酶基因的表达和活性,使细胞分泌胰岛素能力下降。,高糖协同脂毒性作用,高血糖可导致脂质代谢异常，细胞内脂质含量增加。一部分糖毒性是间接由脂毒性介导的，两者间存在协同促进的作用，通过共同的机制影响细胞功能。,高血糖通过氧化应激导致血管并发症发生,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004.,细胞浆,高血糖,ROS,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,己糖胺通路活性,血管并发症,线粒体,U
12、KPDS,HbA1c,1%,糖尿病相关疾病,微血管并发症,心肌梗死,总结,合理控制血糖，可减少葡萄糖毒性，改善胰岛细胞功能，减慢细胞衰竭，预防和延缓糖尿病并发症的发生和发展。,合理控制血糖良药消渴丸的中药优势,第二部分,消渴丸质量保证,精选原料先进工艺 中药低温粉碎技术 中药丸剂微波干燥技术 中药丸剂薄膜包衣格列本脲加入技术 包衣生产过程自动化控制及在线监测技术 中药生产管理MES系统 中药检验管理LIMS系统,2023/7/29,干模丸均匀,格列本脲含量均匀,消渴丸质量效率双提高,质量保证格列本脲均匀度,质量保证严格的质量标准,严格的质量标准 采用高效液相色谱法对格列本脲、葛根素的含量进行测
13、定企业内控标准将重差异限度提高为6%对中药成份进行性状鉴别、以及薄层色谱鉴别企业内控标准更为严格，达到西成药的含量标准,消渴丸中格列本脲色谱峰,西医对糖尿病的认识,糖尿病是由多种病因引起的慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病,一千多年前阿拉伯医生阿维森纳在医典中记载了关于糖尿病的诊断和治疗,中医对糖尿病的认识,糖尿病中医称之为“消渴”，以多饮、多食、多尿、身体消瘦或尿有甜味为特征,在两千多年前黄帝内经中就有关于“消渴”的记载,消渴病与消渴丸,消渴丸继承中医治疗消渴病2000多年的历史，明显改善“多饮、多食、多尿、身体消瘦”的消渴病症状,消渴丸组方,消渴丸经典组合“非常7+1”,消渴丸组方中药组方来
14、源,“文园病渴几经年，久旱求泉竞及泉。辟谷尝参都试过，一丸遇到不妨千”喜渴病愈谢觉哉,（曾任内务部长、最高人民法院院长、全国政协副主席）,消渴丸组方玉泉散小故事,消渴丸组方格列本脲的历史,消渴丸的方解消渴病的病因,消渴丸的方解消渴病的病机,肺,胃,肾,阴虚为本燥热为标,阴虚的症状,形体消瘦、口燥咽干，眩晕失眠，潮热盗汗、五心烦热、午后颧红、尿少色黄、大便干结、舌红少苔、脉细数,燥热的症状,汗出、鼻咽干燥、口渴喜饮、小便短赤、大便干燥、舌红胎薄黄或薄白而干，脉浮数,姚乃礼中医证候鉴别诊断学参考中医辨证七版教材“温燥证”,消渴丸方解,共奏滋肾养阴、益气生津之功效,消渴丸作用机制药效学研究,消渴丸中
15、药与西药合用，可增强降血糖的作用消渴丸具有调整胰岛分泌功能和增加肝糖原含量的作用消渴丸具有防治糖尿病并发症的作用消渴丸能增强体质，迅速改善患者的临床症状,消渴丸作用机制格列本脲胰腺内作用,消渴丸作用机制格列本脲胰腺外作用,胰腺外作用,胰腺外作用,消渴丸作用机制单药组分研究,黄芪,黄芪多糖、黄芪甲甙：双向调节糖代谢、改善胰岛素抵抗、调节血脂、改善心肌细胞的能量代谢、活血抗凝、改善循环、免疫调节,葛根,葛根素：改善胰岛素抵抗、改善内皮纤溶功能，改善血液流变性；葛根醇：能降低2型糖尿病的血管并发症发生率,地黄,地黄寡糖：改善胰岛素抵抗、改善免疫功能、逆转受损的糖代谢变化,天花粉,天花粉蛋白：可减少肥
16、胖患者糖尿病的发病率，可以增加冠脉血流量，增加心肌收缩力,参考文献:陈雅，余汶华,黄芪及其制剂的药理作用和临床应用进展,中国药业,2006,15(3):68-69,卢端萍,王勇，地黄药理作用及临床应用研究进展，海峡药学，2004，16（3）：23-26,李枝玲,丁玉，天花粉蛋白的药用研究概况，中国药房，2007，18（36）：2868-2869,山药,山药多糖：对糖尿病肠病患者血糖及胃肠激素具有调节作用,五味子,五味子酸：a一葡萄糖苷酶抑制剂,玉米须,玉米须多糖：提取液对糖尿病大鼠早期肾脏病变有改善,消渴丸作用机制单药组分研究,参考文献：王文燕,陈建光,五味子的药理作用及开发研究，北京大学学报
17、（自然科学版），2007，8（2）：128-129,参考文献：赵宏,谢晓玲,山药的化学成分及药理研究进展，今日药学，2009，19（3）：49-52,参考文献：马立新,吴丽平，山药对糖尿病肠病患者血糖及胃肠激素的影响，时珍国医国药，2007，18（8）：1864-1865,参考文献：1刘娟,韩晓强,玉米须多糖治疗糖尿病作用研究,时珍国医国药，2006，17（8）：1441-14422苗明三,苗艳艳,玉米须总皂苷对病因性糖尿病模型小鼠的降糖效应，中国临床康复，2006，10（39）：123-125,消渴丸作用机制中药成分药理研究小结,消渴丸的作用决不仅是通过降糖发挥的目前的单药组分研究表明中药具
18、有以下的作用具有双向调节血糖的作用具有辅助降糖降压调脂作用具有胰岛素增敏作用具有葡萄糖苷酶样作用,消渴丸作用机制协和医院初步试验小结,初步研究结果显示，消渴丸在体外细胞培养环境中，可以升高NO浓度，随着浓度升高效果更明显，而且这主要是来自消渴丸的中药成分的作用 高浓度消渴丸中药成分粗提液对血管内皮细胞有抑制其生长的作用,消渴丸作用机制促进NO分泌,*,*,*P0.05,*P0.001,*,40/44,协和向红丁教授初步试验结果,消渴丸作用机制促进NO分泌,*,*,a：空白对照组；b：2106g/ml组；c：2105g/ml组；d：2106g/ml组；*P0.001,协和向红丁教授初步试验结果,
19、消渴丸作用机制抑制内皮细胞的增殖,*,*,a:空白对照组；b：低浓度组；c：中浓度组；d：高浓度组；*P0.05,协和向红丁教授初步试验结果,有效降糖，安全达标,中西结合，标本兼治,效优价廉，经济实惠,每10丸消渴丸含格列本脲2.5mg，可以从小剂量5丸起服，根据血糖监测情况逐丸增加用药量,与格列本脲相比，更好疗效，更低不良反应发生率,延缓西药继发性失效，延缓心血管并发症、明显改善口渴、多尿、易饥及疲乏等“三多一少”症状,年平均治疗费用900元,消渴丸的临床应用特点,滴定调节，灵活应用,消渴丸的临床应用特点效优价廉，经济实惠,消渴丸的临床应用特点效优价廉，经济实惠,与北京大学合作“消渴丸药物经
20、济学评价”已正式开始在评价消渴丸有效性和安全性的基础上，国内首次开展药物经济学研究,2023/7/29,与北京大学刘国恩教授项目签约,消渴丸的临床应用特点适应症及用法,适用于气阴两虚型消渴病（2型糖尿病）5丸起服，逐步加量，根据血糖的情况调整用药量，最大用量不超过30丸/日调整方法,空腹血糖4.4-7.0mmol/L者，维持剂量不变空腹血糖7.0 mmol/L者，增加5丸空腹血糖4.4 mmol/L者，减少5丸,消渴丸的临床应用特点禁忌症,禁止加服促泌类降糖药 孕妇、乳母、胰岛素依赖型糖尿病患者、不宜服用格列本脲患者 对磺胺类药物过敏者 伴有酮症酸中毒、昏迷、严重烧伤、感染、严重外伤和重 大手
21、术者 肝肾功能不全者 白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少等患者,消渴丸的循证医学研究,“中一牌消渴丸循证医学研究”“糖尿病的分子分型和个体化诊疗”课题“重大疾病的分子分型和个体化诊疗”重大项目生物和医药技术领域2006年度“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）”,项目来源,863计划项目申请书,项目简介,项目名称：糖尿病的分子分型和个体化诊疗 组长：纪立农依托单位：北京大学 批准时间：2006年10月,研究与消渴丸临床疗效相关的生物标志物研究与低血糖相关的生物标志物，预测低血糖发生易感性的病理基础与磺脲类药物相比，消渴丸的独特疗效以及其相关的生物标志物研究与磺脲类药物继发失效相关的生物标志物、病理基础和临床特征；研究与格列本脲相比，消渴丸能否减缓继发性失效的发生从中医角度评价消渴丸与格列本脲片的有效性及安全性，并探讨与其相关的生物学标志物,试验目标,试验中心（18家，中医院6家，西医院12家）,试验单位,方法：随机、双盲、双模拟、多中心、阳性药平行对照病例选择：800例血糖控制不理想的2型糖尿病患者400例单用二甲双胍药物治疗三个月以上效果不显著者400例未用过任何降糖药物且非超重和非肥胖者,研究方案,研究进展,2008年8月全部入组完毕2009年9月已全部出组2010年试验结果揭晓,Thank You!,
