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1、 CCCHP在期胃癌围手术期的应用,河南省肿瘤医院普外科花亚伟,如何提高胃癌的“根治”性,治 疗 现 况,进展期胃癌(Advanced Gastric Cancer,AGC)完全切除肿瘤及转移区域淋巴结后，局部复发率仍高达 50 以上，术后 5 年生存率也仅为1049。,季加孚.胃癌外科治疗研究现状与发展趋势；医学研究2008 37,腹腔灌注,手术,化疗,免疫,介入,放射治疗,胃癌的多学科综合治疗,胃癌根治性概念的变化,切除原发肿瘤切除受侵器官彻底清除区域淋巴结杀灭腹腔脱落癌细胞,NCCNEMSOAJCC,外科根治手术：切除原发肿瘤,胃癌根治概念需要进一步完善,手术解决的问题原发肿瘤切除受侵器
2、官清除区域淋巴结,根治手术后需要解决的问题 术中牵拉、挤压等操作使已经侵犯浆膜层的胃癌(T3、T4)细胞脱落。切除转移淋巴结时，因切断淋巴管而引起存活的癌细胞溢出。出血导致癌细胞污染腹腔。腹膜损伤等原因提供了适合“种子”种植的土壤。,胃癌术后复发因素研究,EGC的总体复发率：1.513.7%血行转移为多见 淋巴转移其次 腹膜播散较少AGC的总体复发率：5070 腹膜播散多见（60-79%）淋巴转移其次 血行转移为少见,腹膜播散的主要形式,腹膜癌结节（或腹膜种植）(Peritoneal carcinomatosis)游离癌细胞(Exfoliated tumor cells,or isolated
3、 tumor cells),细胞学涂片癌标志物免疫组化方法RT-PCR方法,胃癌术后复发因素研究,Ann Surg;2002,235:449-506,189 patients with gastric carcinoma during laparotomyPeritoneal lavage cytology(CY)CEA/GAPDH mRNA ratios were quantified using a RT-PCR,腹腔内游离癌细胞 对预后有没有意义？依据？,6th 3.8105 cells/100 ml 8th 2.8 cells/100 ml 9th 0 cells/100 ml10th
4、 0 cells/100 ml,对无浆膜侵犯胃癌切除后-腹腔冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的,Clin Cancer Res 2003；9：67885,切除后每次以生理盐水 1L，共10次冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围,细胞学检测水平，9次生理盐水冲洗后以后才能转阴,进展期胃癌、22例 CY（+）/663 例无肉眼腹膜播散；均根治性切除手术 全腹腔大量冲洗 开腹后冲洗，每次1L，共12次-Cytology 关腹前冲洗，每次1L，共12次-RT-PCR for CEA,Gastric Cancer 2002;5:16872,关腹前，在RT-PCR检测水平，第9次（9 L水）转
5、阴性,对有浆膜侵犯胃癌切除后-腹腔冲洗对游离癌细胞的清除更是困难、有限的,腹腔游离癌细胞阳性率与T及侵出面积密切相关;低分化腺癌或弥漫浸润性癌腹腔游离癌细胞的检出率明显上升。,(%)1007550250,T1 T 2 T3 T4 20cm2,17.7%,75%,22%,24%,72%,Kaibara N,et al.Cancer 1987;60:136.Mikami Y.first International Gastric Cancer Congress.Bologna:,1995:1661.,手术过程,癌细胞,癌细胞,癌细胞,手术挤压,腹腔灌注化疗概况,为提高进展期胃癌(Advanced
6、Gastric Cancer,AGC)的治疗效果，腹腔内化疗（intraperitonealperfusion chemotherapy，IPC）越来越受到重视；由于其具有显著的药代动力学优势，可达到预防与阻止淋巴结转移、远处转移、减少或杀死腹腔脱落癌细胞的作用；从而延长患者生存期，改善其生活质量，提高治疗效果。该方法已成为多模式治疗的重要组成部分。,Jeung HC,Rha SY,Jang WI,Noh SH,Chung HC.Treatment of advanced gastric cancer by palliative gastrectomy,cytoreductive therap
7、y and postoperative intraperitoneal chemotherapy.Br J Surg 2002;89:460466Glehen O,Mohamed F,Gilly FN.Peritoneal carcinomatosis from digestive tract cancer:new management by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia.Lancet Oncol 2004;5:219228,持续恒温循环热灌注化疗,1988年Fujimoto在腹腔化疗(IPC，intra
8、peritoneal chemotherapy，)的基础上，利用热疗能增加抗癌药疗效的热动力效应，综合性地把热疗和化疗相结合，首次利用腹腔热灌注化疗(IHPC，intraperitoneal chemohyperthermia)技术治疗腹腔内恶性肿瘤，为腹腔恶性肿瘤的治疗提供了新途径。我科采用的是循环热灌注化疗（Coelom Continued Circulatory Hyperthermia Perfusion，CCCHP），它是指通过循环灌注液的温度来控制腹腔的恒温。它非常类似北方的暖气供暖，室内的温度通过循环水的温度来调节。,机 理,1.热能能够在组织、细胞、分子等各个水平对肿瘤产生影响
9、*。尤其是高温（4243）引起的细胞损伤。肿瘤组织对热较正常组织敏感，加热对癌细胞有直接的毒性杀伤作用，42以上温度维持5060min对恶性肿瘤有明显的灭活效果；2.提高局部肿瘤组织的药物浓度，高浓度的化疗药能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好地发挥抗癌作用；3.加热能提高肿瘤细胞对某些化疗药物的敏感性，同时细胞的渗透性增强，肿瘤细胞微环境和药代动力学的改变，强化了抗癌药的作用。,*.HILDEBRANDT B,WUST B.et al.The cellular and molecular basis of hyperthermia.Cirt Rev Oncol Hematol.,2002,43(
10、1):33-56,国外应用状况,腹腔热灌注化疗已被越来越多的医疗机构认可和推广：目前美国有12家、意大利有44家、西班牙有8家转诊中心开展腹腔热灌注化疗治疗；法国、意大利、荷兰已将腹腔热灌注化疗作为标准疗法；腹腔热灌注化疗也纳入英国国家保健系统的标准治疗方案；,国外应用状况,欧洲各国制订的胃肠道恶性肿瘤的治疗标准明确规定:胃肠道恶性肿瘤患者应首先应用腹腔镜腹腔探查进行临床分期，已穿破浆膜层可能有腹腔种植转移的进展期胃肠道恶性肿瘤患者应在根治性切除术后辅助腹腔热灌注化疗，合并腹膜种植转移或伴有恶性腹水的晚期胃肠道恶性肿瘤患者应首选腹腔热灌注化疗。,Extensive intraoperative
11、 peritoneal lavage as a standard prophylactic strategy for peritoneal recurrence in patients with gastric carcinoma.,METHODS:A total of 88 patients with CY+/P-from 1522 patients with advanced gastric cancer at multicenters were enrolled in this study and were randomly allocated to 3 groups:surgery a
12、lone group,surgery plus intraperitoneal chemotherapy(IPC)group,and surgery plus EIPL and IPC(EIPL-IPC)group.Multicenter Study；Randomized Controlled Trial 日本学者 Kuramoto.M在2009年进行了一个多中心及随机对照实验研究后提出：对于进展期胃癌 将术中腹腔内灌洗+术中腹腔内化疗推荐作为标准性的预防腹腔内复发的方法。,Kuramoto M，Japan.。Ann Surg.2009 Aug;250(2):242-6,IHPC治疗胃癌文献的
13、Meta分析 治疗组比仅行根治术者3年生存的概率高1.42倍,3个国家12篇文献，共2307例，其中治疗组991例，对照组1316例根治术后行IHPC 广医肿瘤医院、中山大学统计学教研室,进展期胃癌围手术期腹腔热关注化疗可以提高生存率，并不增加术后并发症的发生率和死亡率，临床应用安全有效。,手术安全性及并发症灌注次数多少残留肿瘤大小化学性腹膜炎的影响腹腔粘连程度化疗药物的选择机体免疫状态,影响围手术期CCCHP的问题,BR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统（广州保瑞医疗技术有限公司）SFDA检测报告：控温精度 0.16,主要技术参数：国际先进,2009年SFDA批准的三类设备,根治性手术后以预防
14、为目的：腹腔内化疗仅适用于、期(M0)病例(可以完全切除病灶);仅限于杀死腹腔内游离的癌细胞和淋巴结内微转移癌灶(10mm以内，分组观察）；癌性腹水或腹腔冲洗液癌细胞阳性者；大体类型Borrmann、型者无法根治手术患者；,我院胃癌应用的适应证,技术方法：BR-TRG-I型腹腔热灌注治疗系统，控温精度 0.2我院的标准：（）持续、恒温（43 0.2）、大容量（3-5L）、化疗或不化疗（氟尿嘧啶、卡铂、丝裂霉素等）、时间（1h)（）术中或术后多次进行（1-3次,7天之内）,建立技术方法-CCCHP,临床技术方法建立：高温（43）大容量（3-5L）循环灌注60分钟,我院开展情况,自2011年5月开
15、展以来三个月共进行113例，其中胃癌73人，结直肠癌25人，卵巢癌8人，胰腺癌3人，乳腺癌腹腔转移1人，胆管癌1人，腹腔腺癌细胞并腹水1人（未查清原发灶）。期胃癌50人共进行灌注79人次，7天内灌注两次15人，灌注三次7人。,胃癌CCCHP组及单纯手术组资料,期胃癌CCCHP组术前增高病人灌注后下降有统计学意义。,CCCHP短期疗效分析肿瘤标志物（术前增高者与术后比较）,CCCHP短期疗效分析脱落细胞学检查,灌注前通过盐水冲洗腹腔瘤床区域，发现脱落细胞学阳性患者共30例；进行CCCHP1-3次后，末次检查脱落细胞学阴性23例；转阴率76.7%。,CCCHP组vs.单纯手术组腹腔液渗出量减少。,
16、CCCHP短期疗效分析腹腔液渗出量（前三天总量）,CCCHP副反应分析吻合口瘘,期胃癌CCCHP组vs.单纯手术组的吻合口瘘发生率统计学差异无意义。,CCCHP副反应分析高热（39）,CCCHP组vs.单纯手术组的吻合口瘘发生率统计学差异无意义。,CCCHP副反应分析肝肾功能异常,CCCHP组vs.单纯手术组的肝肾功能异常患者统计学差异无意义。,腹腔镜辅助下探查及放置灌注管,术中应用,术中应用,同时应用化疗药物者有少数病人会出现以下副作用和并发症,骨髓抑制、吻合口瘘、肠穿孔、急性肾衰竭、黏连性肠梗阻、化学性腹膜炎、腹痛等;药物外渗;硬化性腹膜炎腹腔感染、切口裂开;导管阻塞、脱落;腹部局部淤斑与皮下出血;与灌注有关的肠麻痹、肠黏连等情况;灌注前后肝、肾功能损害;CCCHP后体温升高;化疗副反应,黄色表示我们应用过程中出现过的并发症和副反应。,CCCHP灌注次数、灌注液量、灌注时机、温度控制等操作与流程尚无定论，需要进一步研究明确；CCCHP临床安全性评估需要进一步验证；CCCHP如何提高胃癌的疗效（3年20%；5年15%）；对易腹腔种植的胃癌、大肠癌、卵巢癌、黏液癌、胆系癌等的预防作用的研究。,展 望,Welcome to GuangZhou,
